一些旧类风湿性关节炎治疗的重新评估：一项随机对照试验

RA 中的软骨和关节损伤率与炎症急性期反应物的血浆升高相关，例如 C-反应蛋白和红细胞沉降率、类风湿因子阳性和基质金属蛋白酶 (MMP) 的滑膜浓度，基质金属蛋白酶直接消化酶负责联合销毁。

基质金属蛋白酶 (MMP) 是一个含锌内切蛋白酶家族，可降解细胞外基质 (ECM) 成分。MMP 被认为在滑膜关节中细胞外基质的许多成分的降解中起关键作用。

Matrix metalloproteinase-3 (stromelysin-1) 是一种蛋白水解酶，被认为通过分解各种细胞外成分，包括胶原蛋白（III、IV、V、IX 和 XI 型）、基质，在 RA 的关节破坏中发挥关键作用蛋白和蛋白多糖并激活其他 pro-MMP，如 pro-MMP-7、pro-MMP-8 和 pro-MMP-9。

在 RA 中，MMP-3 在发炎的关节中局部产生并释放到血流中。 有人提出，血清 MMP-3 水平与滑膜产生的水平相关，从而反映类风湿性滑膜炎的活动水平。

MMP-9 与慢性炎症性自身免疫性疾病有关。 它与自身免疫性疾病的发病机制有关。

MMP-9 具有明胶分解、弹性分解和胶原分解活性，因此在细胞外基质更新中起关键作用，此外，MMP-9 还可以调节各种生物因子的活性，包括其他蛋白酶（例如 MMP-13）及其抑制剂（例如，α1-抗胰蛋白酶）或细胞因子。

基质金属蛋白酶还在不利的心血管重塑、动脉粥样硬化斑块形成和斑块不稳定、血管平滑肌细胞 (SMC) 迁移和导致冠状动脉疾病 (CAD) 和进行性心力衰竭的再狭窄中发挥关键作用。

Matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) 主要存在于人类颈动脉斑块最狭窄的区域，是斑块易损性的标志物。 它还可以预测中风和致命的心血管事件。 在具有稳定的血管造影冠状动脉粥样硬化和间歇性跛行的受试者中发现了升高的 MMP-9 循环水平。

RA 中动脉粥样硬化的患病率增加，即使在早期疾病中也是如此。 动脉粥样硬化中最早在显微镜下描述的血管变化是内膜中层增厚 (IMT)，它由平滑肌细胞层和细胞外基质组成。 内膜增厚在冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉等易发生动脉粥样硬化的动脉中更为常见。

IMT 是动脉粥样硬化疾病早期的“表型”，与主要的传统危险因素有关。 此外，IMT 是心脏或其他血管区域器官损伤的标志。 同时测量颈动脉和股动脉 IMT 可改善冠心病患者的风险分层。

动脉粥样硬化被认为​​是一种慢性炎症，先天免疫系统和适应性免疫系统在病变的发生、发展和稳定中起着关键作用。

炎症是斑块侵蚀和稳定性的重要触发因素，普通人群冠状动脉疾病 (CAD) 二级预防的重点之一是开发用于稳定斑块的抗炎剂。

动脉粥样硬化病理生理学的许多方面都反映在发炎的 RA 滑膜中，包括巨噬细胞和 1 型 T 辅助细胞的明显浸润、胶原蛋白降解和新血管形成。 肿瘤坏死因子-α (TNFα)、白细胞介素 6 (IL-6) 和基质金属蛋白酶等细胞因子参与这两个过程。

随着斑块变得更加复杂，纤维帽变薄。 这种变薄最终导致斑块破裂，将其形成血栓的成分暴露于血液，导致急性血栓形成和临床事件。纤维帽侵蚀被认为是由炎症细胞介导的，特别是巨噬细胞和 T 辅助细胞，通过基质金属蛋白酶的分泌.

多西环素是一种半合成四环素，是一种常用的广谱抗生素。 已经表明，它还抑制哺乳动物胶原酶和明胶酶的活性，这种活性与其抗菌功效无关。 多西环素不仅抑制 MMP-8 和 MMP-9（明胶酶 B）活性，而且抑制人内皮细胞中 MMP 的合成。

四环素具有多种抗炎特性，包括抑制 T 细胞活化和趋化性、下调促炎细胞因子（包括 TNFα 和 IL-1b）以及抑制基质金属蛋白酶。

一项针对早期疾病患者的研究表明，与甲氨蝶呤联合使用时，与安慰剂相比具有显着疗效。米诺环素和多西环素的益处在最近的一项荟萃​​分析中得到证实，该分析发现疾病活动在临床上有显着改善，而不良事件风险并未增加。 风湿病学家尚未将米诺环素或多西环素作为 RA 的主要治疗选择，并将其主要用于患有长期难治性疾病的患者。 米诺环素和多西环素是治疗早期类风湿性关节炎的安全且中等有效的疾病缓解抗风湿药 (DMARD)。 这些药物通常耐受性良好，皮肤不适、恶心和头晕是患者报告的最常见副作用。

RA 是否由一种或多种感染因子引起、触发或持续存在仍未明确，以非特异性方式抑制感染、减少 TNFα 产生的刺激可能在 RA 的治疗中发挥作用。