Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

COZMOS: Kombinált 5'Azacitidin és karboplatin I/Ib fázisú vizsgálata visszatérő/refrakter gyermekagyi/szilárd daganatok kezelésére (COZMOS)

2024. április 3. frissítette: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Kombinált 5'azacitidin és karboplatin I/Ib fázisú vizsgálata visszatérő/refrakter gyermekagyi és szilárd daganatok kezelésére

Sok gyermekkori agy- és szilárd daganat megváltoztatta az epigenetikai tájat, és megváltoztatta a DNS-metilációt. Mint ilyen, ez a vizsgálat egy Fázis I/Ib vizsgálat, amelyben kombinált 5'azacitidint és növekvő dózisú karboplatint alkalmaztak minden visszatérő/refrakter gyermekagyi és szolid tumor esetén. Az I. fázisú komponens a karboplatin maximális tolerálható dózisával és azacitidinnel jön létre. Legfeljebb 30 betegből álló bővítési csoportot vesznek fel, amely 20 visszatérő hátsó fossa ependimomából és 10 visszatérő supratentorialis ependimomából áll.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az aberráns DNS-metiláció gyakran megfigyelhető számos gyermekgyógyászati ​​szilárd daganatban, de különösen számos entitásban, például ependimomában, medulloblasztómában, többrétegű rozettákkal rendelkező embrionális daganatban, atipikus/teratoid rhabdoid tumorban, neuroblasztómában és Wilm-daganatban van promóter hipermetilációja. A DNMTi (DNS-metiltranszferáz inhibitorok) ágensekkel, például az 5-azacitidinnel végzett kezelés biztonságosnak és hatékonynak bizonyult felnőtt myelodysplasiás szindrómák esetén, jelentős mértékben csökkenti a DNS-metilációt a vérben, és a maximális hatást minden ciklus 15. napján éri el. A DNMTi-vel végzett monoterápia azonban kimutatták, hogy rezisztenciát eredményez a leukémiában, és a hatékonyság szolid tumorokban korlátozott. A DNMTi és a platina szerek közötti szinergia ígéretesnek bizonyult a preklinikai modellekben, beleértve a gyermekkori ependimomát, és emellett a demetiláló szerek karboplatinnal való kombinációja ígéretes eredményeket hozott a platinarezisztens petefészekrákok esetében. Ezt a megközelítést azonban nem alkalmazták gyermekkori szolid rosszindulatú daganatokra, amelyek gyakori epigenetikai diszregulációjuk miatt vonzó célpontok.

A platina a legtöbb gyermekgyógyászati ​​szolid daganat terápiájának gerincét képezi, és mint ilyen, vonzó hipotézis, hogy az előzetes terápiákkal szembeni rezisztencia oka részben a platinarezisztencia. Pontosabban, az ependimomák erősen kemorezisztens daganatok, és az ependimoma preklinikai modelljeiben végzett vizsgálatok alátámasztják, hogy ez a kemorezisztencia legyőzhető DNMTi-vel.

Egyértelmű orvosi igény van új terápiákra, különösen a visszaeső szolid daganatok, különösen az agydaganatok esetében. Bár a csoportunktól és másoktól származó preklinikai adatok azt sugallják, hogy a DNS-demetiláz inhibitorok ígéretes terápiák a nagy kockázatú ependimoma, medulloblasztóma és ETMR (többrétegű rozettákkal rendelkező embrionális daganat) kezelésére, az 5'azacitidin monoterápia csalódást okozott a felnőttkori szolid daganatok klinikai vizsgálataiban. Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy a platinaterápia hatékonyan kombinálható azacitidin-terápiával, és felnőttkori vizsgálatok alapján a maximális demetiláció körülbelül 5-10 nappal az 5'azacitidin kezelés után következik be. Az azacitidin és karboplatin ilyen kombinációja ésszerű terápia számos gyermekkori agydaganat, különösen a hipermetilált fenotípusú agydaganat kezelésére.

A tanulmány két szakaszát fogják lefolytatni. Az I. fázis meghatározza a karboplatin és az 5'azacitidin maximális tolerálható dózisát egy gördülő 6-os elrendezésben. Az 5'azacitidint az 1-7. napon adják be, majd a 15. napon a karboplatint. A kezdeti dózisszint 5'Azacitidin 75 mg/m2/nap 7 napon keresztül, a karboplatint a 15. napon adják be, AUC (görbe alatti terület) 4-nél. A karboplatint a maximális AUC 6 értékre emelik, vagy az AUC értékre csökkentik. 3. Az Ib fázis egy ependimoma specifikus expanziós csoport lesz a megállapított MTD (maximális tolerált dózis) mellett, hogy meghatározza a karboplatin és 5'azacitidin kombináció megvalósíthatóságát és kezdeti hatékonyságát visszatérő/refrakter hátsó üregben és supratentorialis ependimomában szenvedő betegeknél.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

31

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Ausztrália
      • Adelaide, Ausztrália
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Ausztrália
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Ausztrália
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Ausztrália
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Ausztrália
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Ausztrália
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Ausztrália
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Ausztrália
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Egyesült Államok
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Egyesült Államok, 20010
        • Children's National Medical Center
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Kanada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Kanada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Kanada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Montreal Children's Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

2 év (Gyermek, Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. 1 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb a tanulmányi beiratkozás időpontjában
  2. Visszatérő vagy refrakter agyi vagy szolid daganat, beleértve a visszatérő vagy refrakter ependimomát
  3. A regisztráció előtti diagnózisból vagy reszekcióból származó szövetnek rendelkezésre kell állnia (akár gyorsfagyasztott szövet, akár FFPE blokk)
  4. A korábbi karboplatin-terápia megengedett
  5. Sikertelen első vonalbeli kezelés (műtét, sugárterápia vagy kemoterápia), és nem alkalmas gyógyító hatású kezelésre.
  6. Legalább 4 héttel kell eltelnie a mieloszuppresszív kemoterápia és/vagy biológiai szerek befejezése után a vizsgálati kezelés 1. napján
  7. Legalább 14 nappal a sugárterápia és a MIBG befejezése után a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  8. Legalább 3 hónappal a mieloablatív terápiát követő hematopoetikus őssejt-mentés után a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  9. A képalkotáson látható betegségnek kell lennie. A látható betegség reszekciója a vizsgálat alatt két ciklus után megengedett, beleértve a bruttó teljes reszekció elérését. Ha a vizsgálat során reszekciót végeznek, frissen fagyasztott szövetet kell elemzésre benyújtani.
  10. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek a támogató gyógyszerekre/szerekre korlátozódnak, beleértve, de nem kizárólagosan, hányáscsillapítókat, szteroidokat, fájdalomcsillapítókat és nem enzimindukáló görcsoldókat. A P450 rendszer erős induktorai nem megengedettek. Más egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekhez a vizsgálat szponzorának jóváhagyása szükséges.
  11. A szülő és/vagy a gyermek megértése és hajlandósága az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására
  12. Karnofsky ≥ 50 a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 50 a 16 évesnél idősebb betegeknél (lásd az I. függeléket a Karnofsky-Lansky pontszámokról). Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából. A posterior fossa szindrómában/cerebelláris mutizmusban szenvedő betegek, akik a műtét után egyértelmű javulást mutatnak, az orvos döntése alapján bevonhatók.

  13. Megfelelő máj-, vese-, csontvelő- és szívműködés az alábbiakban meghatározottak szerint a ciklust megelőző 28 napon belül, 1. nap:

    • A szérum kreatinin a normál intézményi határokon belül vagy a kreatinin-clearance nagyobb, mint 60 ml/perc
    • A szérum bilirubin az intézményi normálérték felső határának 1,5-szerese. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek aktív hemolízisnek vagy hatástalan eritropoézisnek tulajdoníthatók
    • AST, ALT és alkalikus foszfatáz <3-szorosa az intézményi normálérték felső határának. Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor a normálérték felső határának legfeljebb 5-szöröse megengedett.
    • Normál QTc-intervallum a szűrési EKG-nál (kiindulási echokardiogram nem szükséges)

    • Az alábbiakban meghatározott megfelelő csontvelő-funkció a ciklust megelőző 14 napon belül 1. nap 1:

      • Leukociták 1000 x 106/l vagy annál nagyobb
      • Abszolút neutrofilszám 0,75 x 109/l vagy egyenlő
      • A vérlemezkék száma nagyobb vagy egyenlő, mint 75 x 109/l
      • Hemoglobin 10 g/dl vagy annál nagyobb (transzfundálható).

Kizárási kritériumok:

  1. Terhes vagy szoptató nőbeteg (a szoptató nőstényeknek bele kell egyezniük abba, hogy az azacitidin szedése alatt nem szoptatnak), vagy fogamzóképes korban lévő nőbeteg, aki nem hajlandó kettős fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálati kezelés befejezését követő 3 hónapig. Férfi beteg, aki a vizsgálati kezelés befejezését követő 6 hónapig nem hajlandó akadálymentes fogamzásgátlási módszert alkalmazni.
  2. Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szert a protokoll szerinti kezelés 1. napját megelőző 30 napon belül
  3. Előzetes kezelés DNS-demetiláz inhibitorral
  4. A szívtoxicitás bizonyítéka (a frakció 28% alá csökken; a frakció rövidítése a bal kamra átmérőjének változását méri és arányolja az összehúzódott és ellazult állapotok között)
  5. Rendellenes koagulációs paraméterek (PT > 15 másodperc, PTT > 40 másodperc és/vagy INR > 1,5)

  6. Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve:

    • NYHA osztály 3 vagy 4 CHF
    • Instabil angina
    • Miokardiális infarktus
  7. Az azacitidinnel vagy mannit-karboplatinnal szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység
  8. A korábbi karboplatin expozíció nem kizárási kritérium, de a karboplatinnal szembeni korábbi allergiás reakció kizárja a felvételt.
  9. A betegnek nem szükséges enzimindukáló görcsoldó szerek alkalmazása; azoknak a betegeknek, akik enzimindukáló antikonvulzív szert kapnak, legalább 2 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt át kell tudniuk váltani egy nem enzimindukáló görcsoldó szerre, például levetiracetámra, klobazamra, lakozamidra, valproátra vagy topiramátra.
  10. Nem kontrollált szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek meghatározása, amelyek a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére nem javultak)
  11. Aktív vírusfertőzés HIV-vel vagy B vagy C típusú hepatitis Előrehaladott rosszindulatú májdaganatban szenvedő betegek
  12. Előrehaladott rosszindulatú májdaganatban szenvedő betegek

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: I. fázis Dózis-eszkaláció
Az 5'azacitidint az 1-7. napon 75 mg/m2/nap dózisban adjuk be, majd a 14. napon a Carboplatin növekvő dózisait 6-os gördülő elrendezésben. A karboplatint kezdetben AUC 4 értékkel adják be. A -1 dózisszint az 5'azacitidint 50 mg/m2/nap értékre csökkenti.
Drog: 5 Azacitidin
A karboplatin 5'azacitidinnel kombinált dózisának emelése
Más nevek:
  • Carboplatin
Kísérleti: Hátsó Fossa Ependimoma bővítőkar
Az 5'azacitidint az 1-7. napon, a karboplatint pedig a 14. napon az I. fázisú dózisemelés során elért maximális tolerált dózisban 20 visszatérő/refrakter hátsó fossa ependimomában szenvedő betegnek.
Drog: 5 Azacitidin
A karboplatin 5'azacitidinnel kombinált dózisának emelése
Más nevek:
  • Carboplatin
Kísérleti: Visszatérő agy- és szilárd tumortágító kar
Az 5'azacitidint az 1-7. napon, a karboplatint pedig a 14. napon adják be az I. fázisú dózisemelés során elért maximális tolerált dózisban 12 recidiváló/refrakter agyi és szolid daganatos beteg számára.
Drog: 5 Azacitidin
A karboplatin 5'azacitidinnel kombinált dózisának emelése
Más nevek:
  • Carboplatin

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Határozza meg a karboplatin maximális tolerálható dózisát 5'azacitidinnel kombinálva
Időkeret: 1 év
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedők száma a CTCAE4.0 alapján
1 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az 5'-azacitidin és karboplatin kombináció farmakodinámiájának jellemzése
Időkeret: 3 év
A plazma farmakodinamikáját az 5'-azacitidin beadása előtt és után, valamint a karboplatin beadása után vett teljes vér metilációs profiljával értékeljük.
3 év
Az intratumorális DNS demetiláció értékelése e kombináció biológiai hatékonyságának előzetes jelzéseként.
Időkeret: 3 év
Ahol lehetséges, a biopszia és/vagy a teljes reszekció előtt két ciklus 5'azacitidint és karboplatint kell beadni, és intratumorális DNS-metilációs profilokat kell létrehozni az intratumorális DNS-demetiláció mértékének meghatározására.
3 év
A betegségre adott válasz értékelése e kombináció visszatérő, refrakter gyermek agyi és szolid daganatai elleni hatékonyságának előzetes jelzéseként
Időkeret: 3 év
A terápiára adott válaszreakciót, különösen ependimoma esetén értékelik annak megállapítására, hogy indokolt-e egy nagyobb, II. fázisú vizsgálat.
3 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

The Hospital for Sick Children

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Kutatásvezető: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Kutatásvezető: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Kutatásvezető: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. augusztus 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2022. augusztus 31.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2024. március 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2017. június 21.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. június 28.

Első közzététel (Tényleges)

2017. július 2.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. április 5.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. április 3.

Utolsó ellenőrzés

2024. április 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • OZM-077

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel