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COZMOS: Phase-I/Ib-Studie mit kombiniertem 5'-Azacitidin und Carboplatin bei rezidivierenden/refraktären pädiatrischen Gehirn-/festen Tumoren (COZMOS)

3. April 2024 aktualisiert von: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Phase-I/Ib-Studie mit kombiniertem 5'aZacitidine und Carboplatin bei rezidivierenden/refraktären pädiatrischen Gehirn- und soliden Tumoren

Viele pädiatrische Gehirn- und solide Tumore haben veränderte epigenetische Landschaften und eine veränderte DNA-Methylierung. Als solche ist diese Studie eine Phase-I/Ib-Studie zur Kombination von 5'Azacitidin mit einer eskalierenden Carboplatin-Dosis für alle rezidivierenden/refraktären pädiatrischen Gehirn- und soliden Tumoren. Die Phase-I-Komponente wird mit der maximal verträglichen Dosis von Carboplatin mit Azacytidin hergestellt. Es wird eine Expansionskohorte mit bis zu 30 Patienten rekrutiert, die aus 20 rezidivierenden Ependymomen der hinteren Schädelgrube und 10 rezidivierenden supratentoriellen Ependymomen besteht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Abweichende DNA-Methylierung wird häufig bei vielen pädiatrischen soliden Tumoren beobachtet, aber insbesondere einige Entitäten wie Ependymom, Medulloblastom, embryonaler Tumor mit mehrschichtigen Rosetten, atypischer/teratoider Rhabdoidtumor, Neuroblastom und Wilms-Tumor weisen eine Promoter-Hypermethylierung auf. Die Behandlung mit DNMTi (DNA-Methyltransferase-Inhibitoren) wie 5-Azacytidin hat sich bei myelodysplastischen Syndromen bei Erwachsenen als sicher und wirksam erwiesen, was zu einer signifikant verringerten DNA-Methylierung im Blut führt, mit maximaler Wirkung am Tag 15 jedes Zyklus. Es hat sich jedoch gezeigt, dass eine Monotherapie mit DNMTi bei Leukämie zu einer Resistenz führt, und die Wirksamkeit bei soliden Tumoren ist begrenzt. Die Synergie zwischen DNMTi und platinhaltigen Wirkstoffen hat sich in vorklinischen Modellen, einschließlich pädiatrischer Ependymome, als vielversprechend erwiesen, und außerdem hat die Kombination von demethylierenden Wirkstoffen mit Carboplatin vielversprechende Ergebnisse bei platinresistentem Eierstockkrebs geliefert. Dieser Ansatz wurde jedoch nicht auf pädiatrische solide Malignome angewendet, die aufgrund ihrer häufigen epigenetischen Dysregulation attraktive Ziele sind.

Platin ist das Rückgrat der Therapie für die meisten pädiatrischen soliden Tumoren, und als solches ist es eine attraktive Hypothese, dass ein Teil der Gründe für die Resistenz gegen Upfront-Therapien die Platinresistenz ist. Insbesondere sind Ependymome hochgradig chemoresistente Tumore, und Studien in präklinischen Ependymommodellen belegen, dass diese Chemoresistenz mit DNMTi überwunden werden kann.

Es besteht ein eindeutiger medizinischer Bedarf an neuen Therapien, insbesondere bei rezidivierenden soliden Tumoren, insbesondere Hirntumoren. Obwohl präklinische Daten unserer Gruppe und anderer darauf hindeuten, dass DNA-Demethylase-Inhibitoren vielversprechende Therapien für Hochrisiko-Ependymome, Medulloblastome und ETMR (Embryonaltumor mit mehrschichtigen Rosetten) sind, war die 5'Azacitidin-Monotherapie in klinischen Studien mit soliden Tumoren bei Erwachsenen enttäuschend. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Platintherapie effektiv mit einer Azacitidin-Therapie kombiniert werden kann, und basierend auf Studien an Erwachsenen tritt die maximale Demethylierung etwa 5-10 Tage nach der Behandlung mit 5'-Azacitidin auf. Als solche Kombination von Azacitidin und Carboplatin ist eine rationale Therapie für mehrere pädiatrische Hirntumoren, insbesondere solche mit einem hypermethylierten Phänotyp.

Es werden zwei Phasen der Studie durchgeführt. In Phase I wird die maximal tolerierte Dosis von Carboplatin und 5'-Azacytidin in einem fortlaufenden 6-Design festgelegt. 5'Azacytidin wird an den Tagen 1-7 verabreicht, gefolgt von Carboplatin an Tag 15. Die Anfangsdosis beträgt 5'Azacytidin 75 mg/m2/Tag für 7 Tage, wobei Carboplatin an Tag 15 bei AUC (Fläche unter der Kurve) 4 verabreicht wird. Die Dosis von Carboplatin wird auf maximal AUC 6 gesteigert oder auf AUC deeskaliert 3. Die Phase Ib wird eine Ependymom-spezifische Expansionskohorte mit der festgelegten MTD (maximal tolerierte Dosis) sein, um die Durchführbarkeit und anfängliche Wirksamkeit der Kombination von Carboplatin und 5'-Azacytidin bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer hinterer Schädelgrube und supratentoriellem Ependymom zu bestimmen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

31

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
      • Adelaide, Australien
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Australien
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Australien
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Australien
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Australien
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Australien
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australien
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Kanada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Kanada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Kanada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Montreal Children's Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • Children's National Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 14 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung älter als 1 Jahr und unter 18 Jahre alt
  2. Rezidivierender oder refraktärer Gehirn- oder solider Tumor, einschließlich rezidivierendem oder refraktärem Ependymom
  3. Gewebe aus der Diagnose oder Resektion vor der Registrierung muss verfügbar sein (entweder schockgefrorenes Gewebe oder ein FFPE-Block)
  4. Eine vorherige Therapie mit Carboplatin ist zulässig
  5. Fehlgeschlagene Erstlinienbehandlung (Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie) und sollte nicht für eine Behandlung mit kurativem Potenzial in Frage kommen.
  6. Mindestens 4 Wochen nach Abschluss der myelosuppressiven Chemotherapie und/oder biologischen Wirkstoffe vor Beginn des ersten Tages dieser Studienbehandlung
  7. Mindestens 14 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie und MIBG vor Beginn von Tag 1 dieser Studienbehandlung
  8. Mindestens 3 Monate nach der hämatopoetischen Stammzellenrettung nach myeloablativer Therapie vor Beginn des ersten Tages dieser Studienbehandlung
  9. Muss eine sichtbare Krankheit auf der Bildgebung haben. Die Resektion einer sichtbaren Erkrankung ist während der Studie nach zwei Zyklen einschließlich des Erreichens einer groben Gesamtresektion zulässig. Wenn während der Studie eine Resektion durchgeführt wird, sollte frisches gefrorenes Gewebe zur Analyse eingereicht werden.
  10. Die gleichzeitige Medikation ist auf unterstützende Medikamente/Wirkstoffe beschränkt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antiemetika, Steroide, Analgetika und nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva. Starke Induktoren des P450-Systems sind nicht zulässig. Andere gleichzeitige Medikationen bedürfen der Zustimmung des Studiensponsors.
  11. Fähigkeit der Eltern und/oder des Kindes zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
  12. Karnofsky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang I für die Karnofsky-Lansky-Scores). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet. Patienten mit Syndrom der hinteren Schädelgrube/zerebellärem Mutismus, die postoperativ eine deutliche Besserung zeigen, können nach Ermessen des Arztes aufgenommen werden

  13. Angemessene Leber-, Nieren-, Mark- und Herzfunktion wie unten definiert innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1:

    • Serum-Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder Kreatinin-Clearance größer als 60 ml/min
    • Serumbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des institutionellen Normalwerts. Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf aktive Hämolyse oder ineffektive Erythropoese zurückzuführen sind
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase < 3-fache Obergrenze des institutionellen Normalwertes. Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist <5-fache Obergrenze des Normalwerts zulässig.
    • Normales QTc-Intervall beim Screening-EKG (Baseline-Echokardiogramm ist nicht erforderlich)

    • Angemessene Markfunktion, definiert unten innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1:

      • Leukozyten größer oder gleich 1000 x 106/L
      • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 0,75 x 109/L
      • Blutplättchen größer oder gleich 75 x 109/L
      • Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dL (kann transfundiert werden).

Ausschlusskriterien:

  1. Patientin, die schwanger ist oder stillt (stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von Azacitidin nicht zu stillen) oder im gebärfähigen Alter und nicht bereit ist, bis zu 3 Monate nach Ende der Studienbehandlung eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden. Männlicher Patient, der bis zu 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung nicht bereit ist, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
  2. Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokollbehandlung keine anderen Prüfsubstanzen erhalten
  3. Vorherige Therapie mit einem DNA-Demethylase-Hemmer
  4. Hinweise auf Herztoxizität (Verkürzungsfraktion unter 28 %; Verkürzungsfraktion misst und ordnet die Änderung des Durchmessers des linken Ventrikels zwischen kontrahiertem und entspanntem Zustand)
  5. Anormale Gerinnungsparameter (PT > 15 Sekunden, PTT > 40 Sekunden und/oder INR > 1,5)

  6. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:

    • NYHA Klasse 3 oder 4 CHF
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzinfarkt
  7. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol-Carboplatin
  8. Eine frühere Carboplatin-Exposition ist kein Ausschlusskriterium, aber eine frühere allergische Reaktion auf Carboplatin schließt die Aufnahme aus.
  9. Der Patient darf keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva benötigen; Patienten, die ein enzyminduzierendes Antikonvulsivum erhalten, müssen in der Lage sein, mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss auf ein nicht enzyminduzierendes Antikonvulsivum wie Levetiracetam, Clobazam, Lacosamid, Valproat oder Topiramat umzustellen.
  10. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
  11. Aktive Virusinfektion mit HIV oder Hepatitis Typ B oder C Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Lebertumoren
  12. Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Lebertumoren

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase I Dosissteigerung
5'Azacytidin wird an den Tagen 1–7 in einer Dosis von 75 mg/m2/Tag verabreicht, gefolgt von steigenden Dosen von Carboplatin an Tag 14 in einem fortlaufenden 6-Design. Carboplatin wird anfänglich mit AUC 4 dosiert. Dosisstufe -1 reduziert 5'Azacytidin auf 50 mg/m2/Tag.
Arzneimittel: 5 Azacytidin
Dosissteigerung von Carboplatin in Kombination mit 5'Azacytidin
Andere Namen:
  • Carboplatin
Experimental: Ependymom-Expansionsarm der hinteren Fossa
5'Azacytidin wird an den Tagen 1-7 und Carboplatin wird an Tag 14 in der maximal tolerierten Dosis verabreicht, die in der Phase-I-Dosiseskalation an 20 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Ependymom der hinteren Schädelgrube erreicht wurde.
Arzneimittel: 5 Azacytidin
Dosissteigerung von Carboplatin in Kombination mit 5'Azacytidin
Andere Namen:
  • Carboplatin
Experimental: Wiederkehrender Hirn- und solider Tumorexpansionsarm
5'Azacytidin wird an den Tagen 1-7 und Carboplatin wird an Tag 14 in der maximal tolerierten Dosis, die in der Phase-I-Dosiseskalation erreicht wurde, an bis zu 12 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Hirntumor und solidem Tumor verabreicht.
Arzneimittel: 5 Azacytidin
Dosissteigerung von Carboplatin in Kombination mit 5'Azacytidin
Andere Namen:
  • Carboplatin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Legen Sie die maximal verträgliche Dosis von Carboplatin in Kombination mit 5'-Azacytidin fest
Zeitfenster: 1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE4.0
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Charakterisierung der Pharmakodynamik von 5'-Azacitidin in Kombination mit Carboplatin
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Plasma-Pharmakodynamik wird anhand von Methylierungsprofilen von Vollblut beurteilt, das vor und nach der Verabreichung von 5'Azacytidin und nach der Verabreichung von Carboplatin entnommen wurde.
3 Jahre
Bewertung der intratumoralen DNA-Demethylierung als vorläufiger Hinweis auf die biologische Wirksamkeit dieser Kombination.
Zeitfenster: 3 Jahre
Wo möglich, werden vor einer Biopsie und/oder groben Totalresektion zwei Zyklen 5'-Azacytidin und Carboplatin verabreicht, und es werden intratumorale DNA-Methylierungsprofile erstellt, um den Grad der intratumoralen DNA-Demethylierung zu bestimmen.
3 Jahre
Bewertung des Ansprechens auf die Krankheit als vorläufiger Hinweis auf die Wirksamkeit dieser Kombination gegen rezidivierende, refraktäre pädiatrische Gehirn- und solide Tumore
Zeitfenster: 3 Jahre
Das Ansprechen auf die Therapie, insbesondere beim Ependymom, wird bewertet, um festzustellen, ob eine größere Phase-II-Studie gerechtfertigt ist.
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

The Hospital for Sick Children

Ermittler

  • Hauptermittler: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Hauptermittler: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Hauptermittler: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Hauptermittler: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. August 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. August 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Juni 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Juni 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. Juli 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • OZM-077

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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