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COZMOS:再発/難治性小児脳/固形腫瘍に対する5'アザシチジンとカルボプラチンの併用の第I/Ib相試験 (COZMOS)

2024年4月3日 更新者：Vijay Ramaswamy、The Hospital for Sick Children

再発性/難治性小児脳腫瘍および固形腫瘍に対する5'アザシチジンとカルボプラチンの併用の第I/Ib相試験

多くの小児脳腫瘍および固形腫瘍は、エピジェネティックなランドスケープを変化させ、DNA メチル化を変化させました。 そのため、この研究は、すべての再発性/難治性の小児脳腫瘍および固形腫瘍に対する5'アザシチジンと漸増用量のカルボプラチンの併用の第I/Ib相研究です。 フェーズ I コンポーネントは、カルボプラチンとアザシチジンの最大耐用量で確立されます。 拡張コホートは、最大 30 人の患者から募集され、20 人の再発性後窩上衣腫と 10 人の再発性テント上上衣腫で構成されます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

異常な DNA メチル化は、多くの小児固形腫瘍で頻繁に観察されますが、特に上衣腫、髄芽腫、多層ロゼットを伴う胚性腫瘍、非定型/奇形ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、およびウィルムス腫瘍などのいくつかのエンティティでは、プロモーターの過剰メチル化があります。 5-アザシチジンなどの DNMTi (DNA メチルトランスフェラーゼ阻害剤) 薬剤による治療は、成人の骨髄異形成症候群において安全かつ有効であることが示されており、血中の DNA メチル化を有意に減少させ、各サイクルの 15 日目に最大の効果をもたらします。 しかし、DNMTi による単剤療法は白血病に抵抗性をもたらすことが示されており、固形腫瘍での有効性は限られています。 DNMTi とプラチナ製剤の相乗効果は、小児上衣腫を含む前臨床モデルで有望であることが示されており、さらに脱メチル化剤とカルボプラチンの併用により、プラチナ耐性の卵巣癌で有望な結果が得られています。 ただし、このアプローチは、頻繁なエピジェネティックな調節不全のために魅力的なターゲットである小児固形悪性腫瘍には適用されていません。

プラチナはほとんどの小児固形腫瘍の治療の根幹であり、先行治療に対する耐性の理由の一部がプラチナ耐性であるというのは魅力的な仮説です。 具体的には、上衣腫は非常に化学療法抵抗性の腫瘍であり、上衣腫の前臨床モデルでの研究は、この化学療法抵抗性が DNMTi で克服できることを支持しています。

新しい治療法、特に再発した固形腫瘍、特に脳腫瘍に対する明確な医学的ニーズがあります。 私たちのグループや他のグループからの前臨床データは、DNA デメチラーゼ阻害剤が高リスクの上衣腫、髄芽腫、および ETMR (多層ロゼットを伴う胚性腫瘍) の有望な治療法であることを示唆していますが、成人の固形腫瘍の臨床研究では、5' アザシチジン単独療法は期待外れでした。 以前の研究では、プラチナ療法はアザシチジン療法と効果的に組み合わせることができることが示唆されており、成人の研究に基づいて、最大の脱メチル化は5'アザシチジンでの治療後約5〜10日で発生します. このようなアザシチジンとカルボプラチンの併用は、いくつかの小児脳腫瘍、特に高メチル化表現型を有する脳腫瘍の理論的治療法です。

試験は 2 段階で実施されます。 フェーズ I では、ローリング 6 設計でカルボプラチンと 5' アザシチジンの最大耐量を確立します。 1～7日目に5'アザシチジンを投与し、15日目にカルボプラチンを投与する。 初期用量レベルは、7日間の5'アザシチジン75mg/m2/日であり、カルボプラチンは15日目にAUC (曲線下面積) 4で投与される。 3. フェーズ Ib は、確立された MTD (最大耐量) での上衣腫特異的拡大コホートであり、再発/難治性後頭蓋窩およびテント上上衣腫の患者におけるカルボプラチンと 5' アザシチジンの併用の実現可能性と初期有効性を判断します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

31

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
        • Children's National Medical Center
  • オーストラリア
      • Adelaide、オーストラリア
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton、オーストラリア
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton、オーストラリア
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth、オーストラリア
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane、オーストラリア
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney、オーストラリア
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead、オーストラリア
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne、Victoria、オーストラリア
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • カナダ
    • Alberta
      • Calgary、Alberta、カナダ
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、カナダ
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton、Ontario、カナダ
        • McMaster Children's Hospital
      • London、Ontario、カナダ
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa、Ontario、カナダ
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal、PQ、カナダ
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal、PQ、カナダ
        • Montreal Children's Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

4ヶ月～16年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. -研究登録時の1歳以上18歳未満
  2. 再発性または難治性の上衣腫を含む、再発性または難治性の脳腫瘍または固形腫瘍
  3. 登録前の診断または切除からの組織が利用可能でなければなりません（急速凍結組織またはFFPEブロックのいずれか）
  4. カルボプラチンによる以前の治療は許可されます
  5. -第一選択治療（手術、放射線療法または化学療法）に失敗し、治癒の可能性がある治療の対象とすべきではありません。
  6. -骨髄抑制化学療法および/または生物学的薬剤の完了から少なくとも4週間である この研究治療の初日を開始する前に
  7. -放射線療法とMIBGの完了から少なくとも14日後に、この研究治療の1日目を開始する
  8. -造血幹細胞レスキュー後少なくとも3か月である 骨髄破壊的治療後、この研究治療の1日目を開始する前に
  9. -画像で目に見える病気がある必要があります。 肉眼的全切除の達成を含む２サイクル後の試験中に目に見える疾患の切除が許可される。 研究中に切除を行った場合は、分析のために新鮮な凍結組織を提出する必要があります。
  10. 併用薬は、制吐薬、ステロイド、鎮痛薬、非酵素誘導性抗けいれん薬を含むがこれらに限定されない支持薬/薬剤に限定されます。 P450 システムの強力なインデューサーは許可されません。 他の併用薬には、研究スポンサーの承認が必要です。
  11. -親および/または子供の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲
  12. 16 歳以上の患者では Karnofsky ≥ 50、16 歳以下の患者では Lansky ≥ 50 (Karnofsky-Lansky スコアについては付録 I を参照)。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。 -術後に明らかな改善を示す後頭蓋窩症候群/小脳無言症の患者は、医師の裁量に基づいて登録することができます

  13. -1日目のサイクルの前28日以内に以下に定義される適切な肝臓、腎臓、骨髄、および心機能：

    • -正常な施設内の血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスが60mL /分を超える
    • -血清ビリルビン<施設の正常値の上限の1.5倍。 これらが活発な溶血または無効な赤血球生成に起因する場合、より高いレベルは許容されます
    • -AST、ALT、およびアルカリホスファターゼが施設の正常値の上限の3倍未満。 肝転移が存在する場合は、正常上限の 5 倍未満が許容されます。
    • スクリーニングECGでの正常なQTc間隔（ベースラインの心エコー図は必要ありません）

    • -1日目のサイクルの14日前までに以下に定義される適切な骨髄機能：

      • 1000 x106/L 以上の白血球
      • -絶対好中球数が0.75 x109 / L以上
      • 75 x109/L以上の血小板
      • 10g/dL以上のヘモグロビン（輸血の可能性あり）。

除外基準:

  1. -妊娠中または授乳中の女性患者（授乳中の女性は、アザシチジンを服用している間は授乳しないことに同意する必要があります）、または出産の可能性があり、試験治療終了後3か月までの二重避妊法を使用する意思がない。 -バリア避妊法を使用する意思がない男性患者 研究治療の終了後6か月まで。
  2. -患者は、プロトコル治療の1日目の前30日以内に他の治験薬を受けていない可能性があります
  3. DNAデメチラーゼ阻害剤による前治療
  4. 心臓毒性の証拠（28％未満の短縮率、短縮率は、収縮状態と弛緩状態の間の左心室の直径の変化を測定および比率）
  5. 凝固パラメーターの異常 (PT > 15 秒、PTT > 40 秒、および/または INR > 1.5)

  6. -過去6か月以内の重大なアクティブな心疾患には、次のものがあります。

    • NYHA クラス 3 または 4 CHF
    • 不安定狭心症
    • 心筋梗塞
  7. -アザシチジンまたはマンニトールカルボプラチンに対する既知または疑われる過敏症
  8. 以前のカルボプラチン曝露は除外基準ではありませんが、カルボプラチンに対する以前のアレルギー反応は登録を除外します。
  9. 患者は、抗けいれん薬を誘発する酵素の使用を必要としてはなりません。酵素誘発性抗けいれん薬を投与されている患者は、研究登録の少なくとも 2 週間前に、レベチラセタム、クロバザム、ラコサミド、バルプロ酸、またはトピラメートなどの非酵素誘発性抗けいれん薬に切り替えることができなければなりません。
  10. -制御されていない全身性真菌、細菌またはウイルス感染（適切な抗生物質、抗ウイルス療法および/または他の治療にもかかわらず改善されない感染に関連する進行中の徴候/症状として定義される）
  11. HIVまたはB型またはC型肝炎による活動性ウイルス感染 進行した悪性肝腫瘍の患者
  12. 進行性悪性肝腫瘍患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：フェーズ I 用量漸増
５'アザシチジンを１～７日目に７５ｍｇ／ｍ ２ ／日の用量で投与し、続いて１４日目にカルボプラチンの漸増用量をローリング６デザインで投与する。 カルボプラチンは、AUC 4 で最初に投与されます。投与レベル -1 では、5' アザシチジンが 50 mg/m2/日に減少します。
薬：5 アザシチジン
5'アザシチジンと組み合わせたカルボプラチンの用量漸増
他の名前：
  • カルボプラチン
実験的：後頭蓋窩上衣腫拡張アーム
５'アザシチジンは１〜７日目に投与され、カルボプラチンは１４日目に、再発性／難治性後頭蓋窩上衣腫を有する２０人の患者への第Ｉ相用量漸増で達成された最大耐用量で投与される。
薬：5 アザシチジン
5'アザシチジンと組み合わせたカルボプラチンの用量漸増
他の名前：
  • カルボプラチン
実験的：再発性脳および固形腫瘍拡張アーム
5'アザシチジンは1〜7日目に投与され、カルボプラチンは14日目に、再発/難治性脳および固形腫瘍を有する12人の患者までのフェーズI用量漸増で達成された最大耐量で投与されます。
薬：5 アザシチジン
5'アザシチジンと組み合わせたカルボプラチンの用量漸増
他の名前：
  • カルボプラチン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
5'アザシチジンと組み合わせたカルボプラチンの最大耐用量を確立する
時間枠：1年
CTCAE4.0 によって評価された、治療に関連した有害事象が発生した参加者の数
1年

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
カルボプラチンと組み合わせた5'-アザシチジンの薬力学の特徴付け
時間枠：3年
血漿の薬力学は、5'アザシチジンの投与前後、およびカルボプラチンの投与後に採取された全血のメチル化プロファイリングを使用して評価されます。
3年
この組み合わせの生物学的有効性の予備的指標としての腫瘍内 DNA 脱メチル化の評価。
時間枠：3年
可能であれば、生検および/または肉眼的全切除の前に5'アザシチジンおよびカルボプラチンを2サイクル投与し、腫瘍内DNAメチル化プロファイルを生成して、腫瘍内DNA脱メチル化の程度を決定します。
3年
再発性難治性の小児脳腫瘍および固形腫瘍に対するこの組み合わせの有効性の予備的指標としての疾患反応の評価
時間枠：3年
特に上衣腫における治療への反応を評価して、より大規模な第II相試験が必要かどうかを判断します。
3年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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The Hospital for Sick Children

捜査官

  • 主任研究者：Eric Bouffet, MD、The Hospital for Sick Children
  • 主任研究者：Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC、The Hospital for Sick Children
  • 主任研究者：Peter Dirks, MD PhD FRCSC、The Hospital for Sick Children
  • 主任研究者：Daniel Morgenstern, MD PhD、The Hospital for Sick Children

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年8月1日

一次修了 (実際)

2022年8月31日

研究の完了 (実際)

2024年3月1日

試験登録日

最初に提出

2017年6月21日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年6月28日

最初の投稿 (実際)

2017年7月2日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年4月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年4月3日

最終確認日

2024年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • OZM-077

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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