COZMOS: studio di fase I/Ib della combinazione di 5'azacitidina e carboplatino per tumori cerebrali/solidi pediatrici ricorrenti/refrattari (COZMOS)

Criterio di inclusione:

1. Età superiore a 1 anno e minore di 18 anni al momento dell'iscrizione allo studio
2. Tumore cerebrale o solido ricorrente o refrattario, incluso ependimoma ricorrente o refrattario
3. Deve essere disponibile il tessuto dalla diagnosi o dalla resezione prima della registrazione (tessuto congelato flash o un blocco FFPE)
4. Sarà consentita una precedente terapia con carboplatino
5. Trattamento di prima linea fallito (chirurgia, radioterapia o chemioterapia) e non dovrebbe essere idoneo per il trattamento con potenziale curativo.
6. Avere almeno 4 settimane dal completamento della chemioterapia mielosoppressiva e/o agenti biologici prima di iniziare il giorno 1 di questo trattamento in studio
7. Avere almeno 14 giorni dal completamento della radioterapia e del MIBG prima di iniziare il giorno 1 di questo trattamento in studio
8. Essere almeno 3 mesi dopo il recupero delle cellule staminali ematopoietiche dopo la terapia mieloablativa prima di iniziare il giorno 1 di questo trattamento in studio
9. Deve avere una malattia visibile all'imaging. La resezione della malattia visibile è consentita durante lo studio dopo due cicli, compreso il raggiungimento di una resezione totale lorda. Se viene eseguita una resezione durante lo studio, il tessuto fresco congelato deve essere sottoposto ad analisi.
10. I farmaci concomitanti saranno limitati a farmaci/agenti di supporto inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, antiemetici, steroidi, analgesici e anticonvulsivanti non induttori enzimatici. Non saranno consentiti forti induttori del sistema P450. Altri farmaci concomitanti richiedono l'approvazione dello sponsor dello studio.
11. Capacità di comprensione del genitore e/o del bambino e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
12. Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni (vedere Appendice I per i punteggi di Karnofsky-Lansky). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione. I pazienti con sindrome della fossa cranica posteriore/mutismo cerebellare che dimostrano un netto miglioramento post-chirurgico possono essere arruolati a discrezione del medico

13. Adeguata funzionalità epatica, renale, midollare e cardiaca come definito di seguito entro 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1:

    • Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina superiore a 60 ml/min
    • Bilirubina sierica <1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale. Livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti a emolisi attiva o eritropoiesi inefficace
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina <3 volte il limite superiore del normale istituzionale. Se sono presenti metastasi epatiche, è consentito <5 volte il limite superiore della norma.
    • Intervallo QTc normale all'ECG di screening (l'ecocardiogramma basale non è richiesto)

    • Adeguata funzionalità midollare definita di seguito entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1:

      • Leucociti maggiori o uguali a 1000 x106/L
      • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 0,75 x109/L
      • Piastrine maggiori o uguali a 75 x109/L
      • Emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL (può essere trasfusa).

Criteri di esclusione:

1. - Paziente di sesso femminile in gravidanza o allattamento (le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione di azacitidina) o in età fertile e non disposte a utilizzare un doppio metodo contraccettivo fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento in studio. Paziente di sesso maschile che non è disposto a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
2. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali nei 30 giorni precedenti al giorno 1 del trattamento del protocollo
3. Terapia precedente con un inibitore della DNA demetilasi
4. Evidenza di tossicità cardiaca (frazione di accorciamento inferiore al 28%; la frazione di accorciamento misura e rapporta la variazione del diametro del ventricolo sinistro tra gli stati contratto e rilassato)
5. Parametri anomali della coagulazione (PT >15 secondi, PTT >40 secondi e/o INR >1,5)

6. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui:

   • Classe NYHA 3 o 4 CHF
   • Angina instabile
   • Infarto miocardico
7. Ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo carboplatino
8. La precedente esposizione al carboplatino non è un criterio di esclusione, ma la precedente reazione allergica al carboplatino escluderà l'arruolamento.
9. Il paziente non deve richiedere l'uso di anticonvulsivanti che inducono enzimi; i pazienti che stanno ricevendo un anticonvulsivante induttore enzimatico devono essere in grado di passare a un anticonvulsivante non induttore enzimatico come Levetiracetam, Clobazam, Lacosamide, Valproato o Topiramato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
10. Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
11. Infezione virale attiva da HIV o epatite di tipo B o C Pazienti con tumori epatici maligni avanzati
12. Pazienti con tumori epatici maligni avanzati