COZMOS: Fas I/Ib-försök med kombinerat 5'azacitidin och karboplatin för återkommande/refraktära pediatriska hjärntumörer/fasta tumörer (COZMOS)

Inklusionskriterier:

1. Över 1 år och under 18 år vid tidpunkten för studieinskrivning
2. Återkommande eller refraktär hjärna eller solid tumör, inklusive återkommande eller refraktär ependymom
3. Vävnad från diagnos eller resektion innan registrering måste finnas tillgänglig (antingen snabbfryst vävnad eller ett FFPE-block)
4. Tidigare behandling med karboplatin kommer att tillåtas
5. Misslyckad förstahandsbehandling (kirurgi, strålbehandling eller kemoterapi) och bör inte vara berättigad till behandling med botande potential.
6. Var minst 4 veckor efter avslutad myelosuppressiv kemoterapi och/eller biologiska medel innan dag 1 av denna studiebehandling påbörjas
7. Var minst 14 dagar efter avslutad strålbehandling och MIBG innan du startar dag 1 av denna studiebehandling
8. Var minst 3 månader efter hematopoetisk stamcellsräddning efter myeloablativ behandling innan dag 1 av denna studiebehandling påbörjas
9. Måste ha synlig sjukdom vid bildtagning. Resektion av synlig sjukdom är tillåten under studien efter två cykler inklusive uppnående av en total total resektion. Om en resektion utförs under studien ska färsk frusen vävnad lämnas in för analys.
10. Samtidig medicinering kommer att vara begränsad till stödjande mediciner/medel inklusive men inte begränsat till antiemetika, steroider, analgetika och icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel. Starka inducerare av P450-systemet kommer inte att tillåtas. Andra samtidiga mediciner kräver godkännande av studiesponsoren.
11. Förälderns och/eller barnets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
12. Karnofsky ≥ 50 för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år (se bilaga I för Karnofsky-Lansky-poäng). Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen. Patienter med posterior fossa syndrom/cerebellär mutism som visar tydlig förbättring efter kirurgi kan inskrivas baserat på läkarens bedömning

13. Adekvat lever-, njur-, märg- och hjärtfunktion enligt definitionen nedan inom 28 dagar före cykel 1 dag 1:

    • Serumkreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance större än 60 ml/min
    • Serumbilirubin <1,5 gånger övre gräns för institutionell normal. Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till aktiv hemolys eller ineffektiv erytropoes
    • ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas <3 gånger övre gräns för institutionell normal. Om levermetastaser förekommer, är <5 gånger den övre normalgränsen tillåten.
    • Normalt QTc-intervall vid screening-EKG (baslinjeekokardiogram krävs inte)

    • Adekvat märgfunktion definierad nedan inom 14 dagar före cykel 1 dag 1:

      • Leukocyter större än eller lika med 1000 x106/L
      • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 0,75 x109/L
      • Blodplättar större än eller lika med 75 x109/L
      • Hemoglobin högre än eller lika med 10g/dL (kan transfunderas).

Exklusions kriterier:

1. Kvinnlig patient som är gravid eller ammar (Ammande kvinnor måste gå med på att inte amma medan de tar azacitidin) eller som har fertilitet och inte är villig att använda en dubbel preventivmetod upp till 3 månader efter avslutad studiebehandling. Manlig patient som inte är villig att använda en barriärpreventivmetod upp till 6 månader efter avslutad studiebehandling.
2. Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling
3. Tidigare terapi med en DNA-demetylashämmare
4. Bevis på hjärttoxicitet (förkortande fraktion under 28 %; förkortande fraktion mäter och jämför förändringen i diametern på den vänstra kammaren mellan det sammandragna och avslappnade tillståndet)
5. Onormala koagulationsparametrar (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder och/eller INR >1,5)

6. Betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna inklusive:

   • NYHA klass 3 eller 4 CHF
   • Instabil angina
   • Hjärtinfarkt
7. Känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitolkarboplatin
8. Tidigare exponering för karboplatin är inte ett uteslutningskriterie men tidigare allergisk reaktion mot karboplatin kommer att utesluta inskrivning.
9. Patienten får inte behöva använda enzyminducerande antikonvulsiva medel; Patienter som får ett enzyminducerande antikonvulsivt medel måste kunna byta till ett icke-enzyminducerande antikonvulsivt medel som Levetiracetam, Clobazam, Lacosamid, Valproate eller Topiramat minst 2 veckor före studieregistreringen.
10. Okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
11. Aktiv virusinfektion med HIV eller hepatit typ B eller C Patienter med avancerade maligna levertumörer
12. Patienter med avancerade maligna levertumörer