Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

COZMOS: Fase I/Ib-forsøg med kombineret 5'azacitidin og carboplatin til tilbagevendende/refraktære pædiatriske hjerne/faste tumorer (COZMOS)

3. april 2024 opdateret af: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Fase I/Ib-forsøg med kombineret 5'aZacitidin og Carboplatin til recidiverende/refraktære pædiatriske hjerne- og solide tumorer

Mange pædiatriske hjerne- og solide tumorer har ændret epigenetiske landskaber og ændret DNA-methylering. Som sådan er denne undersøgelse et fase I/Ib-studie af kombineret 5'azacitidin med en eskalerende dosis carboplatin til alle tilbagevendende/refraktære pædiatriske hjerne- og solide tumorer. Fase I-komponenten etableres med maksimal tolereret dosis af carboplatin med azacytidin. En ekspansionskohorte vil blive rekrutteret på op til 30 patienter, bestående af 20 recidiverende posterior fossa ependymomer og 10 recidiverende supratentoriale ependymomer.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Afvigende DNA-methylering observeres hyppigt i mange pædiatriske solide tumorer, men i især flere enheder, såsom ependymom, medulloblastom, embryonal tumor med flerlagsrosetter, atypisk/teratoide rhabdoidtumor, neuroblastom og wilms tumor har promotorhypermethylering. Behandling med DNMTi-midler (DNA-methyltransferase-hæmmere) såsom 5-azacytidin har vist sig at være sikker og effektiv ved myelodysplastiske syndromer hos voksne, hvilket forårsager signifikant nedsat DNA-methylering i blodet med maksimal effekt på dag 15 i hver cyklus. Imidlertid har monoterapi med DNMTi vist sig at resultere i resistens ved leukamier, og effektiviteten i solide tumorer er begrænset. Synergi mellem DNMTi og platinmidler har vist lovende i prækliniske modeller, herunder pædiatrisk ependymom, og desuden har kombinationen af ​​demethylerende midler med carboplatin givet lovende resultater i platinresistente ovariecancer. Denne tilgang er dog ikke blevet anvendt på pædiatriske solide maligniteter, som er attraktive mål på grund af deres hyppige epigenetiske dysregulering.

Platin er rygraden i terapien for de fleste pædiatriske solide tumorer, og som sådan er det en attraktiv hypotese, at en del af årsagen til resistens over for forhåndsbehandlinger er platinresistens. Specifikt er ependymomer meget kemoresistente tumorer, og undersøgelser i prækliniske modeller af ependymom understøtter, at denne kemoresistens kan overvindes med DNMTi.

Der er et klart medicinsk behov for nye terapier, især for recidiverende solide tumorer, specifikt hjernetumorer. Selvom prækliniske data fra vores gruppe og andre tyder på, at DNA-demethylasehæmmere er lovende terapier for højrisiko-ependymom, medulloblastom og ETMR (embryonal tumor med flerlagsrosetter), har 5'azacitidin-monoterapi været skuffende i kliniske undersøgelser af voksne solide tumorer. Tidligere undersøgelser har antydet, at platinbehandling effektivt kan kombineres med azacitidinbehandling, og baseret på voksne undersøgelser forekommer maksimal demethylering ca. 5-10 dage efter behandling med 5'azacitidin. Som sådan er kombinationen af ​​azacitidin og carboplatin en rationel terapi for flere pædiatriske hjernetumorer, især dem med en hypermethyleret fænotype.

To faser af undersøgelsen vil blive gennemført. Fase I vil etablere den maksimalt tolererede dosis af carboplatin og 5'azacytidin i et rullende 6-design. 5'azacytidin vil blive administreret på dag 1-7 efterfulgt af Carboplatin på dag 15. Startdosisniveauet vil være 5'Azacytidin 75 mg/m2/dag i 7 dage med Carboplatin administreret på dag 15 ved AUC (areal under kurve) 4. Carboplatin dosiseskaleres til maksimalt AUC 6 eller deeskaleres til AUC 3. Fase Ib vil være en ependymom-specifik ekspansionskohorte ved den etablerede MTD (maksimal tolereret dosis), for at bestemme gennemførligheden og den initiale effektivitet af kombinationen af ​​carboplatin og 5'azacytidin hos patienter med recidiverende/refraktær posterior fossa og supratentorialt ependymom.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

31

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
      • Adelaide, Australien
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Australien
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Australien
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Australien
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Australien
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Australien
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australien
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Canada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Canada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Canada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Canada
        • Montreal Children's Hospital
  • Forenede Stater
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forenede Stater, 20010
        • Children's National Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

2 år til 14 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Over 1 år og under 18 år på studieoptagelsestidspunktet
  2. Tilbagevendende eller refraktær hjerne eller solid tumor, herunder tilbagevendende eller refraktær ependymom
  3. Væv fra diagnose eller resektion før registrering skal være tilgængeligt (enten flash-frosset væv eller en FFPE-blok)
  4. Tidligere behandling med carboplatin vil være tilladt
  5. Mislykket førstelinjebehandling (kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi) og bør ikke være berettiget til behandling med helbredende potentiale.
  6. Vær mindst 4 uger fra afslutningen af ​​myelosuppressiv kemoterapi og/eller biologiske midler, før du starter dag 1 af denne undersøgelsesbehandling
  7. Vær mindst 14 dage fra afslutningen af ​​strålebehandling og MIBG, før du starter dag 1 af denne undersøgelsesbehandling
  8. Være mindst 3 måneder efter hæmatopoetisk stamcelleredning efter myeloablativ terapi, før du starter dag 1 af denne undersøgelsesbehandling
  9. Skal have synlig sygdom på billeddiagnostik. Resektion af synlig sygdom er tilladt under undersøgelse efter to cyklusser inklusive opnåelse af en total total resektion. Hvis en resektion udføres under undersøgelsen, skal frisk frosset væv indsendes til analyse.
  10. Samtidig medicinering vil være begrænset til støttende medicin/midler, herunder men ikke begrænset til antiemetika, steroider, analgetika og ikke-enzyminducerende antikonvulsiva. Stærke inducere af P450-systemet vil ikke være tilladt. Anden samtidig medicin kræver godkendelse af studiesponsoren.
  11. Forælderens og/eller barnets evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
  12. Karnofsky ≥ 50 for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år (se appendiks I for Karnofsky-Lansky-score). Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore. Patienter med posterior fossa syndrom/cerebellar mutisme, der viser klar forbedring post-kirurgisk, kan indskrives baseret på lægens skøn

  13. Tilstrækkelig lever-, nyre-, marv- og hjertefunktion som defineret nedenfor inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1:

    • Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance større end 60 ml/min.
    • Serumbilirubin <1,5 gange øvre grænse for institutionel normal. Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives aktiv hæmolyse eller ineffektiv erytropoiese
    • AST, ALAT og alkalisk fosfatase <3 gange øvre grænse for institutionel normal. Hvis levermetastaser er til stede, er <5 gange øvre normalgrænse tilladt.
    • Normalt QTc-interval ved screenings-EKG (baseline-ekkokardiogram er ikke påkrævet)

    • Tilstrækkelig marvfunktion defineret nedenfor inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1:

      • Leukocytter større end eller lig med 1000 x106/L
      • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 0,75 x109/L
      • Blodplader større end eller lig med 75 x109/L
      • Hæmoglobin større end eller lig med 10g/dL (kan transfunderes).

Ekskluderingskriterier:

  1. Kvindelig patient, der er gravid eller ammer (Ammende kvinder skal acceptere ikke at amme, mens de tager azacitidin) eller som er i den fødedygtige alder og ikke er villig til at bruge en dobbelt præventionsmetode op til 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Mandlig patient, som ikke er villig til at bruge en barrierepræventionsmetode op til 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
  2. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling
  3. Forudgående behandling med en DNA-demethylasehæmmer
  4. Bevis på hjertetoksicitet (forkortende fraktion under 28 %; afkortende fraktion måler og forholder ændringen i diameteren af ​​venstre ventrikel mellem den kontrakterede og afslappede tilstand)
  5. Unormale koagulationsparametre (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5)

  6. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder:

    • NYHA klasse 3 eller 4 CHF
    • Ustabil angina
    • Myokardieinfarkt
  7. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol carboplatin
  8. Tidligere eksponering for carboplatin er ikke et eksklusionskriterie, men tidligere allergisk reaktion på carboplatin vil udelukke tilmelding.
  9. Patienten må ikke kræve brug af enzyminducerende antikonvulsiva; Patienter, som får et enzyminducerende antikonvulsivt middel, skal være i stand til at skifte til et ikke-enzyminducerende antikonvulsivt middel såsom Levetiracetam, Clobazam, Lacosamid, Valproat eller Topiramat mindst 2 uger før tilmelding til undersøgelsen.
  10. Ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
  11. Aktiv virusinfektion med HIV eller hepatitis type B eller C Patienter med fremskredne maligne levertumorer
  12. Patienter med fremskredne maligne levertumorer

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Fase I Dosis-eskalering
5'azacytidin vil blive administreret på dag 1-7 i en dosis på 75 mg/m2/dag, efterfulgt af eskalerende doser af Carboplatin på dag 14 i et rullende 6-design. Carboplatin vil initialt blive doseret ved AUC 4. Dosisniveau -1 vil reducere 5'azacytidin til 50 mg/m2/dag.
Medicin: 5 Azacytidin
Dosiseskalering af carboplatin kombineret med 5'azacytidin
Andre navne:
  • Carboplatin
Eksperimentel: Posterior Fossa Ependymoma Ekspansionsarm
5'azacytidin vil blive administreret på dag 1-7, og carboplatin vil blive administreret på dag 14 ved den maksimalt tolererede dosis opnået i fase I dosisoptrapningen til 20 patienter med recidiverende/refraktær posterior fossa ependymom.
Medicin: 5 Azacytidin
Dosiseskalering af carboplatin kombineret med 5'azacytidin
Andre navne:
  • Carboplatin
Eksperimentel: Tilbagevendende hjerne og solid tumorudvidelsesarm
5'azacytidin vil blive administreret på dag 1-7, og carboplatin vil blive administreret på dag 14 ved den maksimalt tolererede dosis opnået i fase I-dosiseskaleringen op til 12 patienter med recidiverende/refraktær hjerne og solid tumor.
Medicin: 5 Azacytidin
Dosiseskalering af carboplatin kombineret med 5'azacytidin
Andre navne:
  • Carboplatin

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Etabler maksimal tolereret dosis af carboplatin i kombination med 5'azacytidin
Tidsramme: 1 år
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger vurderet af CTCAE4.0
1 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Karakterisering af farmakodynamikken af ​​5'-azacitidin i kombination med carboplatin
Tidsramme: 3 år
Plasmafarmakodynamikken vil blive vurderet ved hjælp af methyleringsprofilering af fuldblod opsamlet før og efter administration af 5'Azacytidin og efter administration af carboplatin.
3 år
Vurdering af intratumoral DNA-demethylering som en foreløbig indikation af biologisk effekt af denne kombination.
Tidsramme: 3 år
Hvor det er muligt, vil to cyklusser af 5'azacytidin og carboplatin blive administreret før en biopsi og/eller total resektion, og intratumorale DNA-methyleringsprofiler vil blive genereret for at bestemme graden af ​​intratumoral DNA-demethylering.
3 år
Vurdering af sygdomsrespons som en foreløbig indikation af effektiviteten af ​​denne kombination mod tilbagevendende, refraktære pædiatriske hjerner og solide tumorer
Tidsramme: 3 år
Respons på terapi, især ved ependymom, vil blive evalueret for at afgøre, om et større fase II-studie er berettiget.
3 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

The Hospital for Sick Children

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Ledende efterforsker: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Ledende efterforsker: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Ledende efterforsker: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. august 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. august 2022

Studieafslutning (Faktiske)

1. marts 2024

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

21. juni 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

28. juni 2017

Først opslået (Faktiske)

2. juli 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

5. april 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

3. april 2024

Sidst verificeret

1. april 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • OZM-077

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Solid tumor i barndommen

Kliniske forsøg med 5 Azacytidin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Kenya

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner