COZMOS: Ensaio de Fase I/Ib de 5'Azacitidina e Carboplatina Combinadas para Tumores Sólidos/Cérebros Pediátricos Recorrentes/Refratários (COZMOS)

Critério de inclusão:

1. Mais de 1 ano de idade e menos de 18 anos no momento da inscrição no estudo
2. Cérebro recorrente ou refratário ou tumor sólido, incluindo ependimoma recorrente ou refratário
3. O tecido do diagnóstico ou ressecção antes do registro deve estar disponível (seja tecido congelado rapidamente ou um bloco FFPE)
4. Terapia prévia com carboplatina será permitida
5. Falha no tratamento de primeira linha (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia) e não deve ser elegível para tratamento com potencial curativo.
6. Estar pelo menos 4 semanas após a conclusão da quimioterapia mielossupressora e/ou agentes biológicos antes de iniciar o dia 1 deste tratamento do estudo
7. Estar pelo menos 14 dias após a conclusão da radioterapia e MIBG antes de iniciar o dia 1 deste tratamento do estudo
8. Estar pelo menos 3 meses após o resgate de células-tronco hematopoéticas após terapia mieloablativa antes de iniciar o dia 1 deste tratamento de estudo
9. Deve ter doença visível na imagem. A ressecção da doença visível é permitida durante o estudo após dois ciclos, incluindo a realização de uma ressecção total grosseira. Se uma ressecção for realizada durante o estudo, tecido fresco congelado deve ser enviado para análise.
10. Os medicamentos concomitantes serão limitados a medicamentos/agentes de suporte, incluindo, entre outros, antieméticos, esteroides, analgésicos e anticonvulsivantes não indutores enzimáticos. Indutores fortes do sistema P450 não serão permitidos. Outros medicamentos concomitantes requerem a aprovação do patrocinador do estudo.
11. Capacidade do pai e/ou da criança de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
12. Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (consulte o Apêndice I para as pontuações de Karnofsky-Lansky). Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho. Pacientes com síndrome da fossa posterior/mutismo cerebelar demonstrando clara melhora pós-cirúrgica podem ser inscritos com base no critério do médico

13. Função hepática, renal, medular e cardíaca adequadas conforme definido abaixo dentro de 28 dias antes do ciclo 1 dia 1:

    • Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina maior que 60mL/min
    • Bilirrubina sérica <1,5 vezes o limite superior da normalidade institucional. Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a hemólise ativa ou eritropoiese ineficaz
    • AST, ALT e Fosfatase Alcalina <3 vezes o limite superior da normalidade institucional. Se houver metástases hepáticas, então é permitido <5 vezes o limite superior do normal.
    • Intervalo QTc normal no ECG de triagem (o ecocardiograma basal não é necessário)

    • Função medular adequada definida abaixo dentro de 14 dias antes do ciclo 1 dia 1:

      • Leucócitos maiores ou iguais a 1000 x106/L
      • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 0,75 x109/L
      • Plaquetas maiores ou iguais a 75 x109/L
      • Hemoglobina maior ou igual a 10g/dL (pode ser transfundido).

Critério de exclusão:

1. Paciente do sexo feminino que está grávida ou amamentando (mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto estiverem tomando azacitidina) ou com potencial para engravidar e não deseja usar um método duplo de contracepção até 3 meses após o final do tratamento do estudo. Paciente do sexo masculino que não está disposto a usar um método contraceptivo de barreira até 6 meses após o final do tratamento do estudo.
2. Os pacientes não podem receber nenhum outro agente experimental dentro de 30 dias antes do dia 1 do tratamento do protocolo
3. Terapia prévia com um inibidor de DNA demetilase
4. Evidência de toxicidade cardíaca (fração de encurtamento abaixo de 28%; a fração de encurtamento mede e relaciona a alteração no diâmetro do ventrículo esquerdo entre os estados contraído e relaxado)
5. Parâmetros de coagulação anormais (PT >15 segundos, PTT>40 segundos e/ou INR >1,5)

6. Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:

   • NYHA classe 3 ou 4 CHF
   • angina instável
   • Infarto do miocárdio
7. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol carboplatina
8. A exposição prévia à carboplatina não é um critério de exclusão, mas uma reação alérgica prévia à carboplatina excluirá a inscrição.
9. O paciente não deve requerer uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos; os pacientes que estão recebendo um anticonvulsivante indutor enzimático devem ser capazes de mudar para um anticonvulsivante não indutor enzimático, como Levetiracetam, Clobazam, Lacosamida, Valproato ou Topiramato pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo.
10. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
11. Infecção viral ativa por HIV ou hepatite tipo B ou C Pacientes com tumores hepáticos malignos avançados
12. Pacientes com tumores hepáticos malignos avançados