Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

COZMOS: badanie fazy I/Ib skojarzenia 5'azacytydyny i karboplatyny w leczeniu nawracających/opornych na leczenie dziecięcych guzów mózgu/guzów litych (COZMOS)

3 kwietnia 2024 zaktualizowane przez: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Badanie fazy I/Ib złożonej 5'azacytydyny i karboplatyny w leczeniu nawracających/opornych guzów mózgu i guzów litych u dzieci

Wiele pediatrycznych guzów mózgu i guzów litych zmieniło krajobrazy epigenetyczne i zmieniło metylację DNA. W związku z tym niniejsze badanie jest badaniem fazy I/Ib skojarzenia 5'azacytydyny ze wzrastającą dawką karboplatyny we wszystkich nawracających/opornych na leczenie dziecięcych guzach mózgu i guzach litych. Składnik fazy I ustali się z maksymalną tolerowaną dawką karboplatyny z azacytydyną. Zostanie zrekrutowana kohorta ekspansyjna, składająca się z maksymalnie 30 pacjentów, składających się z 20 nawracających wyściółczaków tylnego dołu i 10 nawracających wyściółczaków nadnamiotowych.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Nieprawidłowa metylacja DNA jest często obserwowana w wielu pediatrycznych guzach litych, ale w szczególności w kilku jednostkach, takich jak wyściółczak, rdzeniak, guz zarodkowy z wielowarstwowymi rozetami, atypowy/teratoidalny guz rabdoidalny, nerwiak zarodkowy i guz Wilma, mają hipermetylację promotora. Wykazano, że leczenie środkami DNMTi (inhibitorami metylotransferazy DNA), takimi jak 5-azacytydyna, jest bezpieczne i skuteczne w zespołach mielodysplastycznych dorosłych, powodując znaczne zmniejszenie metylacji DNA we krwi, z maksymalnym efektem w 15 dniu każdego cyklu. Jednak wykazano, że monoterapia DNMTi powoduje oporność w białaczkach, a skuteczność w przypadku guzów litych jest ograniczona. Synergia między DNMTi i czynnikami platynowymi okazała się obiecująca w modelach przedklinicznych, w tym wyściółczaka pediatrycznego, a ponadto połączenie czynników demetylujących z karboplatyną dostarczyło obiecujących wyników w przypadku raków jajnika opornych na platynę. Jednak to podejście nie zostało zastosowane do litych nowotworów złośliwych u dzieci, które są atrakcyjnymi celami ze względu na ich częste rozregulowanie epigenetyczne.

Platyny są podstawą terapii większości pediatrycznych guzów litych i jako taka jest atrakcyjną hipotezą, że jednym z powodów oporności na wcześniejsze terapie jest oporność na platynę. Konkretnie, wyściółczaki są guzami wysoce opornymi na chemioterapię, a badania na przedklinicznych modelach wyściółczaka potwierdzają, że tę chemiooporność można przezwyciężyć za pomocą DNMTi.

Istnieje wyraźna medyczna potrzeba nowych terapii, zwłaszcza w przypadku nawrotów guzów litych, zwłaszcza guzów mózgu. Chociaż dane przedkliniczne z naszej grupy i innych sugerują, że inhibitory demetylazy DNA są obiecującymi terapiami wyściółczaka wysokiego ryzyka, rdzeniaka i ETMR (guza zarodka z wielowarstwowymi rozetami), monoterapia 5'azacytydyną była rozczarowująca w badaniach klinicznych dorosłych guzów litych. Wcześniejsze badania sugerowały, że terapię platyną można skutecznie łączyć z terapią azacytydyną, a na podstawie badań dorosłych maksymalna demetylacja występuje około 5-10 dni po leczeniu 5'azacytydyną. Jako takie połączenie azacytydyny i karboplatyny jest racjonalną terapią dla kilku dziecięcych guzów mózgu, szczególnie tych z hipermetylowanym fenotypem.

Przeprowadzone zostaną dwa etapy badania. W fazie I zostanie ustalona maksymalna tolerowana dawka karboplatyny i 5'azacytydyny w układzie toczenia 6. 5'azacytydyna zostanie podana w dniach 1-7, a następnie karboplatyna w dniu 15. Początkowy poziom dawki będzie wynosił 5'Azacytydyna 75 mg/m2 pc./dobę przez 7 dni z karboplatyną podawaną w dniu 15 przy AUC (pole pod krzywą) 4. Dawka karboplatyny zostanie zwiększona do maksimum AUC 6 lub zmniejszona do AUC 3. Faza Ib będzie kohortą ekspansji specyficzną dla wyściółczaka przy ustalonej MTD (maksymalna tolerowana dawka), w celu określenia wykonalności i początkowej skuteczności połączenia karboplatyny i 5'azacytydyny u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie tylnym dołem i wyściółczakiem nadnamiotowym.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

31

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Australia
      • Adelaide, Australia
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Australia
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Australia
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Australia
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Australia
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Australia
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australia
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Kanada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Kanada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Kanada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Montreal Children's Hospital
  • Stany Zjednoczone
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stany Zjednoczone, 20010
        • Children's National Medical Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

2 lata do 14 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Wiek powyżej 1 roku i mniej niż 18 lat w momencie zapisania się na studia
  2. Nawracający lub oporny guz mózgu lub guz lity, w tym nawrotowy lub oporny na leczenie wyściółczak
  3. Tkanka z diagnozy lub resekcji przed rejestracją musi być dostępna (zamrożona tkanka lub blok FFPE)
  4. Dozwolona będzie wcześniejsza terapia karboplatyną
  5. Nieudane leczenie pierwszego rzutu (operacja, radioterapia lub chemioterapia) i nie kwalifikuje się do leczenia z potencjałem wyleczenia.
  6. Minęły co najmniej 4 tygodnie od zakończenia chemioterapii mielosupresyjnej i/lub leków biologicznych przed rozpoczęciem 1. dnia tego badania
  7. Mieć co najmniej 14 dni od zakończenia radioterapii i MIBG przed rozpoczęciem 1. dnia tego badania
  8. być co najmniej 3 miesiące po odzyskaniu hematopoetycznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej przed rozpoczęciem pierwszego dnia tego badania
  9. Musi mieć widoczną chorobę na obrazowaniu. Resekcja widocznej choroby jest dozwolona podczas badania po dwóch cyklach, w tym po całkowitym całkowitym wycięciu. Jeśli resekcja jest wykonywana podczas badania, należy poddać analizie świeżo zamrożoną tkankę.
  10. Równoczesne leki będą ograniczone do leków/środków wspomagających, w tym między innymi leków przeciwwymiotnych, sterydów, leków przeciwbólowych i leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów. Silne induktory systemu P450 nie będą dozwolone. Inne stosowane jednocześnie leki wymagają zgody sponsora badania.
  11. Zdolność rodzica i/lub dziecka do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
  12. Karnofsky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat (patrz Aneks I, aby zapoznać się z punktacją Karnofsky'ego-Lansky'ego). Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności. Pacjenci z zespołem tylnego dołu/mutyzmem móżdżku wykazujący wyraźną poprawę po zabiegu chirurgicznym mogą zostać włączeni na podstawie uznania lekarza

  13. Odpowiednia czynność wątroby, nerek, szpiku kostnego i serca, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 28 dni przed 1. cyklem 1. dnia:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy lub klirens kreatyniny większy niż 60 ml/min
    • Stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 razy górna granica normy obowiązującej w placówce. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać aktywnej hemolizie lub nieskutecznej erytropoezie
    • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa <3 razy górna granica normy w placówce. Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalna jest <5-krotność górnej granicy normy.
    • Prawidłowy odstęp QTc w badaniu przesiewowym EKG (wyjściowe badanie echokardiograficzne nie jest wymagane)

    • Odpowiednia czynność szpiku zdefiniowana poniżej w ciągu 14 dni przed cyklem 1 dzień 1:

      • Leukocyty większe lub równe 1000 x106/L
      • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 0,75 x109/l
      • Płytki krwi większe lub równe 75 x109/l
      • Hemoglobina większa lub równa 10 g/dl (może być przetoczona).

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią (kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania azacytydyny) lub mogąca zajść w ciążę i nie chcąca stosować podwójnej metody antykoncepcji do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania. Pacjent płci męskiej, który nie chce stosować mechanicznej metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
  2. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu 30 dni poprzedzających 1. dzień leczenia zgodnego z protokołem
  3. Wcześniejsza terapia inhibitorem demetylazy DNA
  4. Dowody kardiotoksyczności (frakcja skracania poniżej 28%; frakcja skracania mierzy i ilorazuje zmianę średnicy lewej komory między stanem skurczu i rozluźnienia)
  5. Nieprawidłowe parametry krzepnięcia (PT >15 sekund, PTT >40 sekund i/lub INR >1,5)

  6. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    • NYHA klasa 3 lub 4 CHF
    • Niestabilna dławica piersiowa
    • Zawał mięśnia sercowego
  7. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol karboplatynę
  8. Wcześniejsza ekspozycja na karboplatynę nie jest kryterium wykluczenia, ale wcześniejsza reakcja alergiczna na karboplatynę wyklucza włączenie.
  9. Pacjent nie może wymagać stosowania leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy; pacjenci otrzymujący lek przeciwdrgawkowy indukujący enzymy muszą mieć możliwość przejścia na lek przeciwdrgawkowy nieindukujący enzymów, taki jak lewetyracetam, klobazam, lakozamid, walproinian lub topiramat co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
  10. Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
  11. Czynna infekcja wirusowa HIV lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby
  12. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Faza I Zwiększanie dawki
5'azacytydyna będzie podawana w dniach 1-7 w dawce 75 mg/m2/dzień, a następnie zwiększane dawki karboplatyny w dniu 14 w cyklu 6 stopni. Karboplatyna będzie podawana początkowo przy AUC 4. Poziom dawki -1 zmniejszy 5'azacytydynę do 50 mg/m2 pc./dobę.
Lek: 5 Azacytydyna
Eskalacja dawki karboplatyny w połączeniu z 5'azacytydyną
Inne nazwy:
  • Karboplatyna
Eksperymentalny: Ramię rozszerzające wyściółczaka tylnego dołu dołu
5'azacytydyna zostanie podana w dniach 1-7, a karboplatyna zostanie podana w dniu 14 w maksymalnej tolerowanej dawce osiągniętej w fazie I zwiększania dawki u 20 pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie wyściółczakiem tylnego dołu.
Lek: 5 Azacytydyna
Eskalacja dawki karboplatyny w połączeniu z 5'azacytydyną
Inne nazwy:
  • Karboplatyna
Eksperymentalny: Ramię ekspansji nawracającego guza mózgu i guza litego
5'azacytydyna zostanie podana w dniach 1-7, a karboplatyna w dniu 14 w maksymalnej tolerowanej dawce osiągniętej w fazie I zwiększania dawki do 12 pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie guzem mózgu i guzem litym.
Lek: 5 Azacytydyna
Eskalacja dawki karboplatyny w połączeniu z 5'azacytydyną
Inne nazwy:
  • Karboplatyna

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ustalić maksymalną tolerowaną dawkę karboplatyny w skojarzeniu z 5'azacytydyną
Ramy czasowe: 1 rok
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem według oceny CTCAE4.0
1 rok

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Charakterystyka farmakodynamiki 5'-azacytydyny w skojarzeniu z karboplatyną
Ramy czasowe: 3 lata
Farmakodynamika osocza zostanie oceniona za pomocą profilowania metylacji pełnej krwi pobranej przed i po podaniu 5'azacytydyny oraz po podaniu karboplatyny.
3 lata
Ocena wewnątrzguzowej demetylacji DNA jako wstępnego wskazania skuteczności biologicznej tego połączenia.
Ramy czasowe: 3 lata
Tam, gdzie jest to możliwe, dwa cykle 5'azacytydyny i karboplatyny zostaną podane przed biopsją i/lub całkowitą resekcją całkowitą, a profile metylacji DNA wewnątrz guza zostaną wygenerowane w celu określenia stopnia demetylacji DNA wewnątrz guza.
3 lata
Ocena odpowiedzi na chorobę jako wstępne wskazanie skuteczności tej kombinacji przeciw nawracającym, opornym na leczenie dziecięcym guzom mózgu i guzom litym
Ramy czasowe: 3 lata
Odpowiedź na leczenie, szczególnie w przypadku wyściółczaka, zostanie oceniona w celu ustalenia, czy uzasadnione jest większe badanie fazy II.
3 lata

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

The Hospital for Sick Children

Śledczy

  • Główny śledczy: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Główny śledczy: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Główny śledczy: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Główny śledczy: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 sierpnia 2017

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

31 sierpnia 2022

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 marca 2024

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

21 czerwca 2017

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

28 czerwca 2017

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

2 lipca 2017

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

5 kwietnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

3 kwietnia 2024

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • OZM-077

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Guz lity z dzieciństwa

Badania kliniczne na 5 Azacytydyna

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Cyprus

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj