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COZMOS : essai de phase I/Ib de la 5'azacitidine et du carboplatine combinés pour les tumeurs cérébrales/solides pédiatriques récurrentes/réfractaires (COZMOS)

3 avril 2024 mis à jour par: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Essai de phase I/Ib de la combinaison de 5'aZacitidine et de carboplatine pour les tumeurs cérébrales et solides pédiatriques récurrentes/réfractaires

De nombreuses tumeurs cérébrales et solides pédiatriques ont modifié les paysages épigénétiques et altéré la méthylation de l'ADN. En tant que telle, cette étude est une étude de phase I/Ib de la 5'azacitidine combinée avec une dose croissante de carboplatine pour toutes les tumeurs cérébrales et solides pédiatriques récurrentes/réfractaires. Le composant de phase I s'établira avec la dose maximale tolérée de carboplatine avec azacytidine. Une cohorte d'expansion sera recrutée jusqu'à 30 patients qui suivront, composée de 20 épendymomes récurrents de la fosse postérieure et 10 épendymomes supratentoriels récurrents.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une méthylation aberrante de l'ADN est fréquemment observée dans de nombreuses tumeurs solides pédiatriques, mais en particulier plusieurs entités telles que l'épendymome, le médulloblastome, la tumeur embryonnaire avec des rosettes multicouches, la tumeur rhabdoïde atypique/tératoïde, le neuroblastome et la tumeur de Wilm ont une hyperméthylation du promoteur. Le traitement avec des agents DNMTi (inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase) tels que la 5-azacytidine s'est avéré sûr et efficace dans les syndromes myélodysplasiques adultes, provoquant une diminution significative de la méthylation de l'ADN dans le sang, avec un effet maximal au jour 15 de chaque cycle. Cependant, il a été démontré que la monothérapie avec le DNMTi entraîne une résistance dans les leucémies et son efficacité dans les tumeurs solides est limitée. La synergie entre le DNMTi et les agents à base de platine s'est révélée prometteuse dans les modèles précliniques, y compris l'épendymome pédiatrique, et en outre, la combinaison d'agents déméthylants avec le carboplatine a fourni des résultats prometteurs dans les cancers de l'ovaire résistants au platine. Cependant, cette approche n'a pas été appliquée aux tumeurs malignes solides pédiatriques, qui sont des cibles intéressantes en raison de leur dérégulation épigénétique fréquente.

Les platines sont l'épine dorsale de la thérapie pour la plupart des tumeurs solides pédiatriques, et en tant que telles, c'est une hypothèse intéressante qu'une partie de la raison de la résistance aux thérapies initiales est la résistance au platine. Plus précisément, les épendymomes sont des tumeurs hautement chimiorésistantes et des études sur des modèles précliniques d'épendymomes soutiennent que cette chimiorésistance peut être surmontée avec le DNMTi.

Il existe un besoin médical évident pour de nouvelles thérapies, en particulier pour les tumeurs solides récidivantes, en particulier les tumeurs cérébrales. Bien que les données précliniques de notre groupe et d'autres suggèrent que les inhibiteurs de l'ADN déméthylase sont des thérapies prometteuses pour l'épendymome à haut risque, le médulloblastome et l'ETMR (tumeur embryonnaire avec rosettes multicouches), la monothérapie par la 5'azacitidine a été décevante dans les études cliniques sur les tumeurs solides adultes. Des études antérieures ont suggéré que la thérapie au platine peut être efficacement associée à la thérapie à l'azacitidine et, sur la base d'études chez l'adulte, la déméthylation maximale se produit environ 5 à 10 jours après le traitement avec la 5'azacitidine. En tant que telle, la combinaison d'azacitidine et de carboplatine est une thérapie rationnelle pour plusieurs tumeurs cérébrales pédiatriques, en particulier celles avec un phénotype hyperméthylé.

Deux phases de l'étude seront menées. La phase I établira la dose maximale tolérée de carboplatine et de 5'azacytidine dans un modèle à 6 roulements. La 5'azacytidine sera administrée les jours 1 à 7, suivie du carboplatine le jour 15. Le niveau de dose initial sera de 5'Azacytidine 75 mg/m2/jour pendant 7 jours avec du carboplatine administré le jour 15 à l'ASC (aire sous la courbe) 4. La dose de carboplatine sera augmentée jusqu'à un maximum d'ASC 6 ou réduite à l'ASC 3. La phase Ib consistera en une cohorte d'expansion spécifique à l'épendymome à la DMT établie (dose maximale tolérée), afin de déterminer la faisabilité et l'efficacité initiale de l'association de carboplatine et de 5'azacytidine chez les patients atteints de fosse postérieure récidivante/réfractaire et d'épendymome supratentoriel.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

31

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
      • Adelaide, Australie
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Australie
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Australie
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Australie
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Australie
        • Queensland CHILDREN'S HOSPITAL
      • Sydney, Australie
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australie
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Canada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Canada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Canada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Canada
        • Montreal Children's Hospital
  • États-Unis
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 14 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Plus de 1 an et moins de 18 ans au moment de l'inscription à l'étude
  2. Tumeur cérébrale ou solide récurrente ou réfractaire, y compris épendymome récurrent ou réfractaire
  3. Des tissus provenant du diagnostic ou de la résection avant l'enregistrement doivent être disponibles (soit des tissus congelés instantanément, soit un bloc FFPE)
  4. Un traitement antérieur par le carboplatine sera autorisé
  5. Échec d'un traitement de première ligne (chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie) et ne devrait pas être éligible à un traitement à potentiel curatif.
  6. Être au moins 4 semaines après la fin de la chimiothérapie myélosuppressive et/ou des agents biologiques avant de commencer le jour 1 de ce traitement à l'étude
  7. Être au moins 14 jours après la fin de la radiothérapie et du MIBG avant de commencer le jour 1 de ce traitement à l'étude
  8. Être au moins 3 mois après le sauvetage des cellules souches hématopoïétiques après un traitement myéloablatif avant de commencer le jour 1 de ce traitement à l'étude
  9. Doit avoir une maladie visible à l'imagerie. La résection de la maladie visible est autorisée pendant l'étude après deux cycles, y compris la réalisation d'une résection totale brute. Si une résection est effectuée pendant l'étude, des tissus frais congelés doivent être soumis pour analyse.
  10. Les médicaments concomitants seront limités aux médicaments/agents de soutien, y compris, mais sans s'y limiter, les antiémétiques, les stéroïdes, les analgésiques et les anticonvulsivants non inducteurs d'enzymes. Les inducteurs puissants du système P450 ne seront pas autorisés. D'autres médicaments concomitants nécessitent l'approbation du promoteur de l'étude.
  11. Capacité du parent et/ou de l'enfant à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
  12. Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans (voir Annexe I pour les scores de Karnofsky-Lansky). Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance. Les patients atteints du syndrome de la fosse postérieure/mutisme cérébelleux démontrant une nette amélioration post-chirurgicale peuvent être inscrits à la discrétion du médecin

  13. Fonction hépatique, rénale, médullaire et cardiaque adéquate telle que définie ci-dessous dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1 :

    • Créatinine sérique dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min
    • Bilirubine sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une hémolyse active ou à une érythropoïèse inefficace
    • AST, ALT et phosphatase alcaline < 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle. Si des métastases hépatiques sont présentes, alors <5 fois la limite supérieure de la normale est autorisée.
    • Intervalle QTc normal à l'ECG de dépistage (l'échocardiogramme de base n'est pas requis)

    • Fonction médullaire adéquate définie ci-dessous dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1 :

      • Leucocytes supérieur ou égal à 1000 x106/L
      • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 0,75 x109/L
      • Plaquettes supérieures ou égales à 75 x109/L
      • Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL (peut être transfusée).

Critère d'exclusion:

  1. Patiente enceinte ou qui allaite (les femmes allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent de l'azacitidine) ou en âge de procréer et qui ne souhaite pas utiliser une double méthode de contraception jusqu'à 3 mois après la fin du traitement à l'étude. Patient de sexe masculin qui ne souhaite pas utiliser une méthode contraceptive de barrière jusqu'à 6 mois après la fin du traitement à l'étude.
  2. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux dans les 30 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement
  3. Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ADN déméthylase
  4. Preuve de toxicité cardiaque (fraction de raccourcissement inférieure à 28 % ; la fraction de raccourcissement mesure et rapporte le changement de diamètre du ventricule gauche entre les états contracté et détendu)
  5. Paramètres de coagulation anormaux (PT > 15 secondes, PTT > 40 secondes et/ou INR > 1,5)

  6. Maladie cardiaque active importante au cours des 6 derniers mois, y compris :

    • NYHA classe 3 ou 4 CHF
    • Une angine instable
    • Infarctus du myocarde
  7. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine ou au mannitol carboplatine
  8. Une exposition antérieure au carboplatine n'est pas un critère d'exclusion, mais une réaction allergique antérieure au carboplatine exclura l'inscription.
  9. Le patient ne doit pas nécessiter l'utilisation d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; les patients qui reçoivent un anticonvulsivant inducteur enzymatique doivent pouvoir passer à un anticonvulsivant inducteur non enzymatique tel que le lévétiracétam, le clobazam, le lacosamide, le valproate ou le topiramate au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude.
  10. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
  11. Infection virale active par le VIH ou l'hépatite de type B ou C Patients atteints de tumeurs hépatiques malignes avancées
  12. Patients atteints de tumeurs hépatiques malignes avancées

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase I Augmentation de la dose
La 5'azacytidine sera administrée les jours 1 à 7 à une dose de 75 mg/m2/jour, suivie de doses croissantes de carboplatine le jour 14 dans un schéma à 6 roulements. Le carboplatine sera administré initialement à l'ASC 4. Le niveau de dose -1 réduira la 5'azacytidine à 50 mg/m2/jour.
Médicament: 5 Azacytidine
Augmentation de dose du carboplatine associé à la 5'azacytidine
Autres noms:
  • Carboplatine
Expérimental: Bras d'expansion de l'épendymome de la fosse postérieure
La 5'azacytidine sera administrée les jours 1 à 7 et le carboplatine sera administré le jour 14 à la dose maximale tolérée atteinte lors de l'escalade de dose de phase I chez 20 patients atteints d'épendymome de la fosse postérieure récurrent/réfractaire.
Médicament: 5 Azacytidine
Augmentation de dose du carboplatine associé à la 5'azacytidine
Autres noms:
  • Carboplatine
Expérimental: Bras d'expansion récurrent du cerveau et des tumeurs solides
La 5'azacytidine sera administrée les jours 1 à 7 et le carboplatine sera administré le jour 14 à la dose maximale tolérée atteinte lors de l'escalade de dose de phase I jusqu'à 12 patients atteints de tumeur cérébrale et solide récurrente/réfractaire.
Médicament: 5 Azacytidine
Augmentation de dose du carboplatine associé à la 5'azacytidine
Autres noms:
  • Carboplatine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Établir la dose maximale tolérée de carboplatine en association avec la 5'azacytidine
Délai: 1 an
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par le CTCAE4.0
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Caractérisation de la pharmacodynamie de la 5'-azacitidine en association avec le carboplatine
Délai: 3 années
La pharmacodynamique du plasma sera évaluée à l'aide du profilage de la méthylation du sang total prélevé avant et après l'administration de 5'Azacytidine et après l'administration de carboplatine.
3 années
Évaluation de la déméthylation intratumorale de l'ADN comme indication préliminaire de l'efficacité biologique de cette combinaison.
Délai: 3 années
Dans la mesure du possible, deux cycles de 5'azacytidine et de carboplatine seront administrés avant une biopsie et/ou une résection totale brute, et des profils de méthylation intratumorale de l'ADN seront générés pour déterminer le degré de déméthylation intratumorale de l'ADN.
3 années
Évaluation de la réponse à la maladie comme indication préliminaire de l'efficacité de cette combinaison contre les tumeurs cérébrales et solides pédiatriques récidivantes et réfractaires
Délai: 3 années
La réponse au traitement, en particulier dans l'épendymome, sera évaluée afin de déterminer si une étude de phase II plus importante est justifiée.
3 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The Hospital for Sick Children

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Chercheur principal: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Chercheur principal: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Chercheur principal: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 août 2017

Achèvement primaire (Réel)

31 août 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mars 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 juin 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juin 2017

Première publication (Réel)

2 juillet 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • OZM-077

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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