COZMOS: ensayo de fase I/Ib de 5'azacitidina y carboplatino combinados para tumores cerebrales/sólidos pediátricos recurrentes/refractarios (COZMOS)

Criterios de inclusión:

1. Mayor de 1 año y menor de 18 años al momento de la inscripción al estudio
2. Tumor cerebral o sólido recurrente o refractario, incluido el ependimoma recurrente o refractario
3. El tejido del diagnóstico o la resección antes del registro debe estar disponible (ya sea tejido ultracongelado o un bloque FFPE)
4. Se permitirá la terapia previa con carboplatino
5. Tratamiento de primera línea fallido (cirugía, radioterapia o quimioterapia) y no debe ser elegible para tratamiento con potencial curativo.
6. Pasar al menos 4 semanas desde la finalización de la quimioterapia mielosupresora y/o agentes biológicos antes de comenzar el día 1 de este tratamiento de estudio
7. Pasar al menos 14 días desde la finalización de la radioterapia y MIBG antes de comenzar el día 1 de este tratamiento de estudio
8. Tener al menos 3 meses después del rescate de células madre hematopoyéticas después de la terapia mieloablativa antes de comenzar el día 1 de este tratamiento de estudio
9. Debe tener una enfermedad visible en las imágenes. Se permite la resección de la enfermedad visible durante el estudio después de dos ciclos, incluido el logro de una resección total macroscópica. Si se realiza una resección durante el estudio, se debe enviar tejido fresco congelado para su análisis.
10. Los medicamentos concurrentes se limitarán a medicamentos/agentes de apoyo, incluidos, entre otros, antieméticos, esteroides, analgésicos y anticonvulsivos que no inducen enzimas. No se permitirán inductores fuertes del sistema P450. Otros medicamentos concurrentes requieren la aprobación del Patrocinador del estudio.
11. Capacidad del padre y/o del niño para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
12. Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años (ver Apéndice I para las puntuaciones de Karnofsky-Lansky). Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño. Los pacientes con síndrome de fosa posterior/mutismo cerebeloso que demuestren una clara mejoría posquirúrgica pueden inscribirse según el criterio del médico.

13. Función hepática, renal, medular y cardíaca adecuada, como se define a continuación, dentro de los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1:

    • Creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min
    • Bilirrubina sérica <1,5 veces el límite superior del normal institucional. Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a hemólisis activa o eritropoyesis ineficaz.
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina <3 veces el límite superior de lo normal institucional. Si hay metástasis hepáticas, se permite <5 veces el límite superior de lo normal.
    • Intervalo QTc normal en el ECG de detección (no se requiere ecocardiograma basal)

    • Función adecuada de la médula definida a continuación dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1:

      • Leucocitos mayor o igual a 1000 x106/L
      • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 0,75 x109/L
      • Plaquetas mayor o igual a 75 x109/L
      • Hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL (puede transfundirse).

Criterio de exclusión:

1. Paciente mujer que está embarazada o amamantando (las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman azacitidina) o en edad fértil y que no desea usar un método anticonceptivo doble hasta 3 meses después del final del tratamiento del estudio. Paciente masculino que no esté dispuesto a utilizar un método anticonceptivo de barrera hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
2. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo.
3. Terapia previa con un inhibidor de la ADN desmetilasa
4. Evidencia de toxicidad cardíaca (fracción de acortamiento por debajo del 28 %; la fracción de acortamiento mide y relaciona el cambio en el diámetro del ventrículo izquierdo entre los estados contraído y relajado)
5. Parámetros de coagulación anormales (PT >15 segundos, PTT >40 segundos y/o INR >1,5)

6. Enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses previos incluyendo:

   • NYHA clase 3 o 4 CHF
   • angina inestable
   • Infarto de miocardio
7. Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol carboplatino
8. La exposición previa al carboplatino no es un criterio de exclusión, pero una reacción alérgica previa al carboplatino excluirá la inscripción.
9. El paciente no debe requerir el uso de anticonvulsivos inductores de enzimas; los pacientes que reciben un anticonvulsivo inductor de enzimas deben poder cambiar a un anticonvulsivo no inductor de enzimas, como levetiracetam, clobazam, lacosamida, valproato o topiramato, al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
10. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)
11. Infección viral activa por VIH o hepatitis tipo B o C Pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados
12. Pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados