COZMOS：5'阿扎胞苷和卡铂联合治疗复发/难治性儿童脑/实体瘤的 I/Ib 期试验 (COZMOS)
2024年4月3日 更新者：Vijay Ramaswamy、The Hospital for Sick Children
5'aZacitidine 和 Carboplatin 联合治疗复发/难治性儿童脑瘤和实体瘤的 I/Ib 期试验
许多小儿脑瘤和实体瘤已经改变了表观遗传景观，并改变了 DNA 甲基化。
因此，本研究是一项 I/Ib 期研究，将 5'阿扎胞苷与剂量递增的卡铂联合治疗所有复发性/难治性儿童脑瘤和实体瘤。
I 期组分将建立最大耐受剂量的卡铂和氮杂胞苷。
随后将招募多达 30 名患者的扩展队列，其中包括 20 名复发性后颅窝室管膜瘤和 10 名复发性幕上室管膜瘤。
研究概览
详细说明
在许多儿科实体瘤中经常观察到异常的 DNA 甲基化，但特别是在室管膜瘤、髓母细胞瘤、具有多层玫瑰花结的胚胎性肿瘤、非典型/畸胎样横纹肌样瘤、神经母细胞瘤和威尔姆氏瘤等几种实体中具有启动子高甲基化。 用 DNMTi（DNA 甲基转移酶抑制剂）药物（如 5-氮杂胞苷）治疗已被证明对成人骨髓增生异常综合征安全有效，可导致血液中 DNA 甲基化显着降低，在每个周期的第 15 天效果最大。 然而，DNMTi 单一疗法已被证明会导致白血病的耐药性，并且在实体瘤中的疗效有限。 DNMTi 和铂类药物之间的协同作用已在包括小儿室管膜瘤在内的临床前模型中显示出前景，此外，去甲基化药物与卡铂的组合在铂类耐药性卵巢癌中取得了有希望的结果。 然而，这种方法尚未应用于儿科实体恶性肿瘤，由于其频繁的表观遗传失调，它们是有吸引力的目标。
铂类药物是大多数儿童实体瘤治疗的支柱，因此，对前期治疗产生耐药性的部分原因是铂类耐药性是一个很有吸引力的假设。 具体而言，室管膜瘤是高度化疗耐药的肿瘤，室管膜瘤临床前模型的研究支持 DNMTi 可以克服这种化疗耐药性。
对新疗法存在明确的医学需求，特别是对于复发的实体瘤，特别是脑瘤。 尽管我们小组和其他人的临床前数据表明 DNA 去甲基化酶抑制剂是治疗高危室管膜瘤、髓母细胞瘤和 ETMR（具有多层玫瑰花结的胚胎性肿瘤）的有前途的疗法，但 5' 阿扎胞苷单药疗法在成人实体瘤的临床研究中一直令人失望。 先前的研究表明，铂类疗法可以与阿扎胞苷疗法有效结合，并且根据成人研究，最大去甲基化发生在 5' 阿扎胞苷治疗后约 5-10 天。 因此，阿扎胞苷和卡铂的这种组合是几种儿童脑肿瘤的基本疗法，尤其是那些具有高甲基化表型的肿瘤。
研究将分两个阶段进行。 第一阶段将在滚动 6 设计中确定卡铂和 5'氮胞苷的最大耐受剂量。 将在第 1-7 天施用 5'氮杂胞苷，然后在第 15 天施用卡铂。 初始剂量水平为 5'氮杂胞苷 75mg/m2/天，持续 7 天，并在第 15 天以 AUC（曲线下面积）4 给予卡铂。卡铂将剂量递增至最大 AUC 6，或降级至 AUC 3. Ib 期将是已建立 MTD（最大耐受剂量）的室管膜瘤特异性扩展队列，以确定卡铂和 5'氮杂胞苷联合治疗复发/难治性后颅窝和幕上室管膜瘤患者的可行性和初步疗效。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
31
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大
- Alberta Children's Hospital
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大
- BC Children's Hospital
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大
- McMaster Children's Hospital
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London、Ontario、加拿大
- London Health Sciences Centre
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Ottawa、Ontario、加拿大
- Children's Hospital of Eastern Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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PQ
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Montréal、PQ、加拿大
- Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
-
Montréal、PQ、加拿大
- Montreal Children's Hospital
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Adelaide、澳大利亚
- Women's and Children's Hospital
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Clayton、澳大利亚
- Monash Children's Hospital
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Lambton、澳大利亚
- John Hunter Children's Hospital
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Perth、澳大利亚
- Perth Children's Hospital
-
South Brisbane、澳大利亚
- Queensland Children's Hospital
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Sydney、澳大利亚
- Sydney Children's Hospital
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Westmead、澳大利亚
- Children's Hospital at Westmead
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚
- Royal Children's Hospital Melbourne
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
2年 至 14年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 入学时年龄大于 1 岁且未满 18 岁
- 复发或难治性脑肿瘤或实体瘤，包括复发或难治性室管膜瘤
- 注册前诊断或切除的组织必须可用（速冻组织或 FFPE 块）
- 允许以前用卡铂治疗
- 一线治疗（手术、放疗或化疗）失败，不应该有治愈潜力的治疗资格。
- 在开始本研究治疗的第 1 天之前，距离骨髓抑制化疗和/或生物制剂完成至少 4 周
- 在开始本研究治疗的第 1 天之前，距离完成放射治疗和 MIBG 至少 14 天
- 在开始本研究治疗的第 1 天之前，清髓治疗后造血干细胞拯救至少 3 个月
- 影像学上必须有可见疾病。 在两个周期后的研究中允许切除可见疾病，包括实现总切除。 如果在研究期间进行了切除术，则应提交新鲜冷冻组织进行分析。
- 并发药物将仅限于支持性药物/药物，包括但不限于止吐药、类固醇、镇痛药和非酶诱导抗惊厥药。 不允许使用 P450 系统的强诱导剂。 其他同时使用的药物需要研究申办者的批准。
- 父母和/或孩子的理解能力和签署书面知情同意书的意愿
- 对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50，对于年龄≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50（有关 Karnofsky-Lansky 评分，请参见附录 I）。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。 颅后窝综合征/小脑性缄默症患者在手术后表现出明显改善，可根据医生的判断纳入
在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内，符合以下定义的足够的肝、肾、骨髓和心脏功能：
- 血清肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率大于 60mL/min
- 血清胆红素<机构正常值上限的1.5倍。 如果这些可归因于活跃的溶血或无效的红细胞生成，则更高的水平是可以接受的
- AST、ALT 和碱性磷酸酶 < 机构正常值上限的 3 倍。 如果存在肝转移，则允许低于正常上限的 5 倍。
- 筛选心电图时 QTc 间期正常（不需要基线超声心动图）
在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内，以下定义的足够的骨髓功能：
- 白细胞大于或等于 1000 x106/L
- 中性粒细胞绝对计数大于或等于 0.75 x109/L
- 血小板大于或等于 75 x109/L
- 血红蛋白大于或等于 10g/dL（可以输血）。
排除标准：
- 怀孕或哺乳的女性患者（哺乳期女性必须同意在服用阿扎胞苷时不进行母乳喂养）或有生育能力且在研究治疗结束后 3 个月内不愿使用双重避孕方法的女性患者。 在研究治疗结束后长达 6 个月内不愿使用屏障避孕方法的男性患者。
- 在方案治疗第 1 天之前的 30 天内，患者不得接受任何其他研究药物
- 既往接受过 DNA 去甲基化酶抑制剂治疗
- 心脏毒性的证据（缩短分数低于 28%；缩短分数测量左心室直径在收缩和松弛状态之间的变化并进行比值比）
- 凝血参数异常（PT >15 秒，PTT >40 秒，和/或 INR >1.5）
过去 6 个月内有严重的活动性心脏病，包括：
- NYHA 3 级或 4 级瑞士法郎
- 不稳定型心绞痛
- 心肌梗塞
- 已知或疑似对阿扎胞苷或甘露醇卡铂过敏
- 既往接触卡铂不是排除标准，但既往对卡铂的过敏反应将被排除在外。
- 患者不得要求使用酶诱导抗惊厥药；正在接受酶诱导抗惊厥药的患者必须能够在研究登记前至少 2 周改用非酶诱导抗惊厥药，例如左乙拉西坦、氯巴占、拉考沙胺、丙戊酸盐或托吡酯。
- 不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染（定义为与感染相关的体征/症状持续存在，尽管采用了适当的抗生素、抗病毒疗法和/或其他治疗，但仍未改善）
- 活动性病毒感染 HIV 或乙型或丙型肝炎 晚期恶性肝肿瘤患者
- 晚期恶性肝肿瘤患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第一阶段剂量递增
5'氮杂胞苷将在第 1-7 天以 75mg/m2/天的剂量给药，然后在第 14 天以滚动 6 设计增加剂量的卡铂。
卡铂最初将以 AUC 4 给药。剂量水平 -1 会将 5'氮杂胞苷减少至 50mg/m2/天。
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卡铂联合5'氮杂胞苷的剂量递增
其他名称：
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实验性的：后颅窝室管膜瘤扩张臂
5'氮杂胞苷将在第 1-7 天给药，卡铂将在第 14 天给药，以在 I 期剂量递增中达到的最大耐受剂量对 20 名复发性/难治性后颅窝室管膜瘤患者给药。
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卡铂联合5'氮杂胞苷的剂量递增
其他名称：
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实验性的：复发性脑和实体瘤扩张臂
5'氮杂胞苷将在第 1-7 天给药，卡铂将在第 14 天给药，在 I 期剂量递增中达到最大耐受剂量，最多 12 名复发/难治性脑肿瘤和实体瘤患者。
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卡铂联合5'氮杂胞苷的剂量递增
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定卡铂与 5'氮杂胞苷联合使用的最大耐受剂量
大体时间：1年
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由 CTCAE4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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5'-阿扎胞苷联合卡铂的药效学表征
大体时间：3年
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将使用在给予 5' 氮杂胞苷之前和之后以及给予卡铂之后收集的全血的甲基化谱来评估血浆药效学。
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3年
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评估肿瘤内 DNA 去甲基化作为该组合生物学功效的初步指示。
大体时间：3年
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在可行的情况下，将在活组织检查和/或大体全切除术之前施用两个周期的 5'氮杂胞苷和卡铂，并且将生成肿瘤内 DNA 甲基化图谱以确定肿瘤内 DNA 去甲基化的程度。
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3年
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评估疾病反应作为该组合对复发性、难治性儿童脑肿瘤和实体瘤疗效的初步指示
大体时间：3年
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将评估对治疗的反应，特别是对室管膜瘤的反应，以确定是否需要进行更大规模的 II 期研究。
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3年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Eric Bouffet, MD、The Hospital for Sick Children
- 首席研究员：Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC、The Hospital for Sick Children
- 首席研究员：Peter Dirks, MD PhD FRCSC、The Hospital for Sick Children
- 首席研究员：Daniel Morgenstern, MD PhD、The Hospital for Sick Children
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Mack SC, Witt H, Piro RM, Gu L, Zuyderduyn S, Stutz AM, Wang X, Gallo M, Garzia L, Zayne K, Zhang X, Ramaswamy V, Jager N, Jones DT, Sill M, Pugh TJ, Ryzhova M, Wani KM, Shih DJ, Head R, Remke M, Bailey SD, Zichner T, Faria CC, Barszczyk M, Stark S, Seker-Cin H, Hutter S, Johann P, Bender S, Hovestadt V, Tzaridis T, Dubuc AM, Northcott PA, Peacock J, Bertrand KC, Agnihotri S, Cavalli FM, Clarke I, Nethery-Brokx K, Creasy CL, Verma SK, Koster J, Wu X, Yao Y, Milde T, Sin-Chan P, Zuccaro J, Lau L, Pereira S, Castelo-Branco P, Hirst M, Marra MA, Roberts SS, Fults D, Massimi L, Cho YJ, Van Meter T, Grajkowska W, Lach B, Kulozik AE, von Deimling A, Witt O, Scherer SW, Fan X, Muraszko KM, Kool M, Pomeroy SL, Gupta N, Phillips J, Huang A, Tabori U, Hawkins C, Malkin D, Kongkham PN, Weiss WA, Jabado N, Rutka JT, Bouffet E, Korbel JO, Lupien M, Aldape KD, Bader GD, Eils R, Lichter P, Dirks PB, Pfister SM, Korshunov A, Taylor MD. Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy. Nature. 2014 Feb 27;506(7489):445-50. doi: 10.1038/nature13108. Epub 2014 Feb 19.
- Ramaswamy V, Hielscher T, Mack SC, Lassaletta A, Lin T, Pajtler KW, Jones DT, Luu B, Cavalli FM, Aldape K, Remke M, Mynarek M, Rutkowski S, Gururangan S, McLendon RE, Lipp ES, Dunham C, Hukin J, Eisenstat DD, Fulton D, van Landeghem FK, Santi M, van Veelen ML, Van Meir EG, Osuka S, Fan X, Muraszko KM, Tirapelli DP, Oba-Shinjo SM, Marie SK, Carlotti CG, Lee JY, Rao AA, Giannini C, Faria CC, Nunes S, Mora J, Hamilton RL, Hauser P, Jabado N, Petrecca K, Jung S, Massimi L, Zollo M, Cinalli G, Bognar L, Klekner A, Hortobagyi T, Leary S, Ermoian RP, Olson JM, Leonard JR, Gardner C, Grajkowska WA, Chambless LB, Cain J, Eberhart CG, Ahsan S, Massimino M, Giangaspero F, Buttarelli FR, Packer RJ, Emery L, Yong WH, Soto H, Liau LM, Everson R, Grossbach A, Shalaby T, Grotzer M, Karajannis MA, Zagzag D, Wheeler H, von Hoff K, Alonso MM, Tunon T, Schuller U, Zitterbart K, Sterba J, Chan JA, Guzman M, Elbabaa SK, Colman H, Dhall G, Fisher PG, Fouladi M, Gajjar A, Goldman S, Hwang E, Kool M, Ladha H, Vera-Bolanos E, Wani K, Lieberman F, Mikkelsen T, Omuro AM, Pollack IF, Prados M, Robins HI, Soffietti R, Wu J, Metellus P, Tabori U, Bartels U, Bouffet E, Hawkins CE, Rutka JT, Dirks P, Pfister SM, Merchant TE, Gilbert MR, Armstrong TS, Korshunov A, Ellison DW, Taylor MD. Therapeutic Impact of Cytoreductive Surgery and Irradiation of Posterior Fossa Ependymoma in the Molecular Era: A Retrospective Multicohort Analysis. J Clin Oncol. 2016 Jul 20;34(21):2468-77. doi: 10.1200/JCO.2015.65.7825. Epub 2016 Jun 6.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年8月1日
初级完成 (实际的)
2022年8月31日
研究完成 (实际的)
2024年3月1日
研究注册日期
首次提交
2017年6月21日
首先提交符合 QC 标准的
2017年6月28日
首次发布 (实际的)
2017年7月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年4月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年4月3日
最后验证
2024年4月1日
更多信息
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