Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

COZMOS: Испытание фазы I/Ib комбинированного 5'-азацитидина и карбоплатина для лечения рецидивирующих/рефрактерных педиатрических опухолей головного мозга/солидных опухолей (COZMOS)

3 апреля 2024 г. обновлено: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Испытание фазы I/Ib комбинации 5'азацитидина и карбоплатина для лечения рецидивирующих/рефрактерных педиатрических опухолей головного мозга и солидных опухолей

Многие педиатрические опухоли головного мозга и солидные опухоли изменили эпигенетический ландшафт и изменили метилирование ДНК. Как таковое, это исследование представляет собой исследование фазы I/Ib комбинированного 5'-азацитидина с увеличивающейся дозой карбоплатина для всех рецидивирующих/рефрактерных педиатрических опухолей головного мозга и солидных опухолей. Компонент фазы I установится при максимально переносимой дозе карбоплатина с азацитидином. Будет набрана дополнительная группа из 30 пациентов, состоящая из 20 рецидивирующих эпендимом задней черепной ямки и 10 рецидивирующих супратенториальных эпендимом.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Аберрантное метилирование ДНК часто наблюдается во многих солидных опухолях у детей, но, в частности, в некоторых нозологиях, таких как эпендимома, медуллобластома, эмбриональная опухоль с многослойными розетками, атипичная/тератоидная рабдоидная опухоль, нейробластома и опухоль Вильмса, наблюдается гиперметилирование промотора. Было показано, что лечение агентами DNMTi (ингибиторы ДНК-метилтрансферазы), такими как 5-азацитидин, безопасно и эффективно при миелодиспластических синдромах у взрослых, вызывая значительное снижение метилирования ДНК в крови с максимальным эффектом на 15-й день каждого цикла. Однако было показано, что монотерапия DNMTi приводит к резистентности при лейкемии, а эффективность при солидных опухолях ограничена. Синергизм между DNMTi и агентами платины показал многообещающие результаты в доклинических моделях, включая эпендимому у детей, и, кроме того, комбинация деметилирующих агентов с карбоплатином дала многообещающие результаты при резистентном к платине раке яичников. Однако этот подход не применялся к педиатрическим солидным злокачественным новообразованиям, которые являются привлекательными мишенями из-за их частой эпигенетической дисрегуляции.

Платины являются основой терапии большинства солидных опухолей у детей, и поэтому представляется привлекательной гипотеза о том, что одной из причин резистентности к ранней терапии является резистентность к платине. В частности, эпендимомы являются высокорезистентными к химиотерапии опухолями, и исследования на доклинических моделях эпендимом подтверждают, что эту химиорезистентность можно преодолеть с помощью DNMTi.

Существует явная медицинская потребность в новых методах лечения, особенно при рецидивах солидных опухолей, особенно опухолей головного мозга. Хотя доклинические данные, полученные нашей группой и другими исследователями, предполагают, что ингибиторы ДНК-деметилазы являются многообещающими средствами для лечения эпендимом высокого риска, медуллобластомы и ETMR (эмбриональная опухоль с многослойными розетками), монотерапия 5'азацитидином в клинических исследованиях солидных опухолей у взрослых не оправдала ожиданий. Предыдущие исследования показали, что терапию препаратами платины можно эффективно комбинировать с терапией азацитидином, и, согласно исследованиям взрослых, максимальное деметилирование происходит примерно через 5-10 дней после лечения 5'азацитидином. Таким образом, комбинация азацитидина и карбоплатина является обоснованной терапией для некоторых опухолей головного мозга у детей, особенно с гиперметилированным фенотипом.

Будет проведено два этапа исследования. Фаза I установит максимально переносимую дозу карбоплатина и 5'азацитидина в скользящем 6 дизайне. 5'азацитидин будет вводиться в дни 1-7, а затем карбоплатин в день 15. Начальный уровень дозы будет составлять 5'-азацитидин 75 мг/м2/день в течение 7 дней с введением карбоплатина на 15-й день при AUC (площадь под кривой) 4. Доза карбоплатина будет увеличена до максимальной AUC 6 или снижена до AUC. 3. Фаза Ib будет представлять собой расширенную когорту, специфичную для эпендимомы, при установленной MTD (максимально переносимой дозе) для определения осуществимости и начальной эффективности комбинации карбоплатина и 5'азацитидина у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной задней черепной ямкой и супратенториальной эпендимомой.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

31

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
      • Adelaide, Австралия
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Австралия
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Австралия
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Австралия
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Австралия
        • Queensland CHILDREN'S HOSPITAL
      • Sydney, Австралия
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Австралия
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Австралия
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Канада
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Канада
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Канада
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Канада
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Канада
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Канада
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Канада
        • Montreal Children's Hospital
  • Соединенные Штаты
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
        • Children's National Medical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 2 года до 14 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст старше 1 года и моложе 18 лет на момент зачисления в учебу
  2. Рецидивирующая или рефрактерная опухоль головного мозга или солидная опухоль, включая рецидивирующую или рефрактерную эпендимому
  3. Должна быть доступна ткань после диагностики или резекции до регистрации (либо быстрозамороженная ткань, либо блок FFPE).
  4. Предыдущая терапия карбоплатином будет разрешена
  5. Неудачное лечение первой линии (хирургическое вмешательство, лучевая терапия или химиотерапия) и не должно подходить для лечения с излечивающим потенциалом.
  6. Должно пройти не менее 4 недель после завершения миелосупрессивной химиотерапии и/или биологических агентов до начала 1-го дня этого исследуемого лечения.
  7. Должно быть не менее 14 дней после завершения лучевой терапии и MIBG до начала 1-го дня этого исследуемого лечения.
  8. По крайней мере, через 3 месяца после восстановления гемопоэтических стволовых клеток после миелоаблативной терапии до начала 1-го дня этого исследуемого лечения.
  9. Должно быть видимое заболевание на визуализации. Резекция видимых поражений разрешается во время исследования после двух циклов, включая достижение тотальной резекции. Если во время исследования выполняется резекция, на анализ необходимо предоставить свежезамороженную ткань.
  10. Одновременно принимаемые лекарства будут ограничены поддерживающими препаратами/агентами, включая, помимо прочего, противорвотные средства, стероиды, анальгетики и противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов. Сильные индукторы системы P450 не допускаются. Другие одновременные лекарства требуют одобрения спонсора исследования.
  11. Способность родителя и/или ребенка понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
  12. Карновский ≥ 50 для пациентов > 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет (см. Приложение I по шкале Карновского-Лански). Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности. Пациенты с синдромом задней черепной ямки/мозжечковым мутизмом, демонстрирующие явное улучшение после операции, могут быть включены в исследование по усмотрению врача.

  13. Адекватная функция печени, почек, костного мозга и сердца, как определено ниже, в течение 28 дней до цикла 1, день 1:

    • Креатинин сыворотки в пределах нормы или клиренс креатинина более 60 мл/мин.
    • Билирубин сыворотки <1,5 раза выше верхней границы институциональной нормы. Более высокие уровни приемлемы, если они могут быть связаны с активным гемолизом или неэффективным эритропоэзом.
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза <в 3 раза превышают верхний предел институциональной нормы. Если присутствуют метастазы в печень, то допускается <5-кратный верхний предел нормы.
    • Нормальный интервал QTc на скрининговой ЭКГ (исходная эхокардиограмма не требуется)

    • Адекватная функция костного мозга, определенная ниже, в течение 14 дней до первого дня цикла:

      • Лейкоциты больше или равны 1000 x 106/л
      • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 0,75 x 109/л
      • Тромбоциты больше или равны 75 x 109/л
      • Гемоглобин больше или равен 10 г/дл (можно переливать).

Критерий исключения:

  1. Женщина-пациентка, которая беременна или кормит грудью (кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема азацитидина) или с потенциалом деторождения и не желают использовать двойной метод контрацепции в течение 3 месяцев после окончания исследуемого лечения. Пациент мужского пола, который не желает использовать барьерный метод контрацепции в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.
  2. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 30 дней до 1-го дня лечения по протоколу.
  3. Предшествующая терапия ингибитором ДНК-деметилазы
  4. Доказательства сердечной токсичности (фракция укорочения ниже 28%; фракция укорочения измеряет и соотносит изменение диаметра левого желудочка между состояниями сокращения и расслабления)
  5. Аномальные параметры коагуляции (ПВ>15 секунд, АЧТВ>40 секунд и/или МНО>1,5)

  6. Значительное активное сердечное заболевание в течение предшествующих 6 месяцев, включая:

    • NYHA класс 3 или 4 CHF
    • Нестабильная стенокардия
    • Инфаркт миокарда
  7. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину или маннитолкарбоплатину
  8. Предшествующее воздействие карбоплатина не является критерием исключения, но предыдущая аллергическая реакция на карбоплатин исключает зачисление.
  9. Пациент не должен нуждаться в использовании противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты; пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, должны иметь возможность перейти на противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, такие как леветирацетам, клобазам, лакозамид, вальпроат или топирамат, по крайней мере, за 2 недели до включения в исследование.
  10. Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение)
  11. Активная вирусная инфекция с ВИЧ или гепатитом типа В или С Пациенты с запущенными злокачественными опухолями печени
  12. Пациенты с запущенными злокачественными опухолями печени

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза I Повышение дозы
5'-азацитидин будет вводиться в дни 1-7 в дозе 75 мг/м2/день, после чего на 14-й день будут наращивать дозы карбоплатина по скользящей 6-й схеме. Карбоплатин будет первоначально назначаться при AUC 4. Уровень дозы -1 снизит дозу 5'азацитидина до 50 мг/м2/день.
Лекарство: 5 азацитидин
Увеличение дозы карбоплатина в сочетании с 5'азацитидином
Другие имена:
  • Карбоплатин
Экспериментальный: Рукав расширения эпендимомы задней черепной ямки
5'-азацитидин будет вводиться в дни 1-7, а карбоплатин будет вводиться в день 14 в максимально переносимой дозе, достигнутой в фазе I повышения дозы, 20 пациентам с рецидивирующей/рефрактерной эпендимомой задней черепной ямки.
Лекарство: 5 азацитидин
Увеличение дозы карбоплатина в сочетании с 5'азацитидином
Другие имена:
  • Карбоплатин
Экспериментальный: Рецидивирующая рука расширения головного мозга и солидной опухоли
5'-азацитидин будет вводиться в дни 1-7, а карбоплатин будет вводиться в день 14 в максимально переносимой дозе, достигнутой в фазе I повышения дозы до 12 пациентов с рецидивирующей/резистентной опухолью головного мозга и солидной опухолью.
Лекарство: 5 азацитидин
Увеличение дозы карбоплатина в сочетании с 5'азацитидином
Другие имена:
  • Карбоплатин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Установить максимально переносимую дозу карбоплатина в сочетании с 5'азацитидином.
Временное ограничение: 1 год
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке CTCAE4.0
1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Характеристика фармакодинамики 5'-азацитидина в комбинации с карбоплатином
Временное ограничение: 3 года
Фармакодинамику плазмы будут оценивать с использованием профиля метилирования цельной крови, собранной до и после введения 5'-азацитидина и после введения карбоплатина.
3 года
Оценка внутриопухолевого деметилирования ДНК как предварительное указание на биологическую эффективность этой комбинации.
Временное ограничение: 3 года
Там, где это возможно, два цикла 5'азацитидина и карбоплатина будут вводиться перед биопсией и/или тотальной резекцией, и будут созданы профили метилирования внутриопухолевой ДНК для определения степени деметилирования внутриопухолевой ДНК.
3 года
Оценка ответа на заболевание как предварительное указание на эффективность этой комбинации против рецидивирующих, рефрактерных педиатрических опухолей головного мозга и солидных опухолей
Временное ограничение: 3 года
Ответ на терапию, особенно при эпендимоме, будет оцениваться, чтобы определить, оправдано ли более крупное исследование фазы II.
3 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The Hospital for Sick Children

Следователи

  • Главный следователь: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Главный следователь: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Главный следователь: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Главный следователь: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 августа 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 августа 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 марта 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 июня 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 июня 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

2 июля 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • OZM-077

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Солидная опухоль детства

Клинические исследования 5 азацитидин

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Canada

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться