Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

COZMOS: Fáze I/Ib studie kombinovaného 5'azacitidinu a karboplatiny pro recidivující/refrakterní dětské mozkové/solidní nádory (COZMOS)

3. dubna 2024 aktualizováno: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Fáze I/Ib studie kombinovaného 5'azacitidinu a karboplatiny pro recidivující/refrakterní dětské mozkové a solidní nádory

Mnoho dětských mozkových a solidních nádorů má změněnou epigenetickou krajinu a změněnou metylaci DNA. Tato studie jako taková je studií fáze I/Ib kombinovaného 5'azacitidinu se eskalující dávkou karboplatiny pro všechny recidivující/refrakterní dětské mozkové a solidní nádory. Složka fáze I se ustaví s maximální tolerovanou dávkou karboplatiny s azacytidinem. Následovat bude expanzní kohorta až 30 pacientů skládající se z 20 recidivujících ependymomů zadní jámy a 10 recidivujících supratentoriálních ependymomů.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Aberantní methylace DNA je často pozorována u mnoha pediatrických solidních nádorů, ale zvláště u několika entit, jako je ependymom, meduloblastom, embryonální nádor s vícevrstvými růžicemi, atypický/teratoidní rhabdoidní nádor, neuroblastom a Wilmův nádor, má promotor hypermethylaci. Léčba látkami DNMTi (inhibitory methyltransferázy DNA), jako je 5-azacytidin, se ukázala jako bezpečná a účinná u dospělých myelodysplastických syndromů, což způsobuje významné snížení metylace DNA v krvi s maximálním účinkem v 15. den každého cyklu. Ukázalo se však, že monoterapie DNMTi vede k rezistenci u leukémie a účinnost u solidních nádorů je omezená. Synergie mezi DNMTi a platinovými látkami se ukázala jako slibná v preklinických modelech včetně pediatrického ependymomu a navíc kombinace demethylačních látek s karboplatinou poskytla slibné výsledky u rakoviny vaječníků rezistentních na platinu. Tento přístup však nebyl aplikován u pediatrických solidních malignit, které jsou atraktivními cíli kvůli jejich časté epigenetické dysregulaci.

Platiny jsou páteří léčby většiny pediatrických solidních nádorů a jako taková je atraktivní hypotéza, že částečným důvodem rezistence k počátečním terapiím je rezistence na platinu. Konkrétně jsou ependymomy vysoce chemorezistentní nádory a studie na preklinických modelech ependymomů podporují, že tuto chemorezistenci lze překonat pomocí DNMTi.

Existuje jasná lékařská potřeba nových terapií, zejména pro recidivující solidní nádory, konkrétně nádory mozku. Ačkoli předklinické údaje z naší skupiny a dalších naznačují, že inhibitory DNA demetylázy jsou slibnými terapiemi pro vysoce rizikové ependymomy, meduloblastomy a ETMR (embryonální nádor s vícevrstevnými rozetami), monoterapie 5'azacitidinem byla v klinických studiích dospělých solidních nádorů zklamáním. Předchozí studie naznačovaly, že léčbu platinou lze účinně kombinovat s terapií azacitidinem a na základě studií dospělých dochází k maximální demetylaci přibližně 5–10 dní po léčbě 5'azacitidinem. Jako taková je kombinace azacitidinu a karboplatiny racionální terapií pro několik dětských mozkových nádorů, zejména těch s hypermethylovaným fenotypem.

Budou provedeny dvě fáze studie. Fáze I stanoví maximální tolerovanou dávku karboplatiny a 5'azacytidinu v rolovacím 6 designu. 5'azacytidin bude podáván ve dnech 1-7 následovaný karboplatinou v den 15. Počáteční hladina dávky bude 5'azacytidin 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů s karboplatinou podávanou 15. den při AUC (plocha pod křivkou) 4. Dávka karboplatiny bude eskalována na maximum AUC 6 nebo deeskalována na AUC 3. Fáze Ib bude expanzní kohorta specifická pro ependymom při stanovené MTD (maximální tolerovaná dávka), aby se stanovila proveditelnost a počáteční účinnost kombinace karboplatiny a 5'azacytidinu u pacientů s recidivující/refrakterní zadní jámou a supratentoriálním ependymomem.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

31

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
      • Adelaide, Austrálie
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Austrálie
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Austrálie
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Austrálie
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Austrálie
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Austrálie
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Austrálie
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Austrálie
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Kanada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Kanada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Kanada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Montreal Children's Hospital
  • Spojené státy
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010
        • Children's National Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 14 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Starší než 1 rok a mladší 18 let v době zápisu do studia
  2. Recidivující nebo refrakterní mozkový nebo solidní nádor, včetně recidivujícího nebo refrakterního ependymomu
  3. Musí být k dispozici tkáň z diagnózy nebo resekce před registrací (buď bleskově zmrazená tkáň nebo blok FFPE)
  4. Předchozí terapie karboplatinou bude povolena
  5. Neúspěšná léčba první linie (chirurgie, radiační terapie nebo chemoterapie) a neměla by být způsobilá pro léčbu s léčebným potenciálem.
  6. Před zahájením 1. dne této studijní léčby uplynou alespoň 4 týdny od dokončení myelosupresivní chemoterapie a/nebo biologických látek
  7. Být alespoň 14 dní od dokončení radiační terapie a MIBG před zahájením 1. dne této studijní léčby
  8. Být alespoň 3 měsíce po záchraně hematopoetických kmenových buněk po myeloablativní léčbě před zahájením 1. dne této studijní léčby
  9. Musí mít viditelné onemocnění na zobrazení. Resekce viditelného onemocnění je povolena během studie po dvou cyklech včetně dosažení celkové celkové resekce. Pokud je během studie provedena resekce, měla by být k analýze předložena čerstvá zmrazená tkáň.
  10. Souběžné podávání léků bude omezeno na podpůrné léky/látky včetně, ale bez omezení, antiemetik, steroidů, analgetik a antikonvulziv nevyvolávajících enzymy. Silné induktory systému P450 nebudou povoleny. Jiné souběžné léky vyžadují schválení sponzorem studie.
  11. Schopnost rodiče a/nebo dítěte porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
  12. Karnofsky ≥ 50 pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let (Karnofsky-Lansky skóre viz Příloha I). Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu. Pacienti se syndromem posterior fossa/cerebelárním mutismem, kteří po operaci prokazují jasné zlepšení, mohou být zařazeni na základě uvážení lékaře

  13. Přiměřená funkce jater, ledvin, kostní dřeně a srdce, jak je definováno níže, během 28 dnů před cyklem 1 den 1:

    • Sérový kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu vyšší než 60 ml/min
    • Sérový bilirubin <1,5násobek horní hranice ústavní normy. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní hemolýze nebo neúčinné erytropoéze
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza <3násobek horní hranice ústavního normálu. Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, je povolena hodnota < 5násobek horní hranice normálu.
    • Normální QTc interval při screeningovém EKG (základní echokardiogram není vyžadován)

    • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná níže během 14 dnů před cyklem 1 den 1:

      • Leukocyty větší nebo rovné 1000 x106/l
      • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 0,75 x 109/l
      • Krevní destičky větší nebo rovné 75 x 109/l
      • Hemoglobin vyšší nebo rovný 10 g/dl (lze podat transfuzi).

Kritéria vyloučení:

  1. Pacientka, která je těhotná nebo kojí (kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání azacitidinu) nebo s potenciálem otěhotnět a nejsou ochotny používat dvojitou metodu antikoncepce do 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Mužský pacient, který není ochoten používat bariérovou metodu antikoncepce do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
  2. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky během 30 dnů před 1. dnem protokolární léčby
  3. Předchozí léčba inhibitorem DNA demetylázy
  4. Důkazy kardiální toxicity (zkracovací frakce pod 28 %; zkracovací frakce měří a poměřuje změnu průměru levé komory mezi staženým a uvolněným stavem)
  5. Abnormální parametry koagulace (PT >15 sekund, PTT >40 sekund a/nebo INR >1,5)

  6. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců včetně:

    • Třída NYHA 3 nebo 4 CHF
    • Nestabilní angina pectoris
    • Infarkt myokardu
  7. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na azacitidin nebo mannitol karboplatinu
  8. Předchozí expozice karboplatině není vylučovacím kritériem, ale předchozí alergická reakce na karboplatinu vyloučí zařazení.
  9. Pacient nesmí vyžadovat použití antikonvulziv indukujících enzymy; pacienti, kteří dostávají antikonvulziva indukující enzymy, musí mít možnost přejít na antikonvulziva neindukující enzymy, jako je levetiracetam, klobazam, lacosamid, valproát nebo topiramát, alespoň 2 týdny před zařazením do studie.
  10. Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
  11. Aktivní virová infekce HIV nebo hepatitida typu B nebo C Pacienti s pokročilými maligními nádory jater
  12. Pacienti s pokročilými zhoubnými nádory jater

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Fáze I Eskalace dávky
5'azacytidin bude podáván 1. až 7. den v dávce 75 mg/m2/den, po čemž následují eskalující dávky karboplatiny 14. den v 6. cyklickém provedení. Karboplatina bude zpočátku dávkována při AUC 4. Úroveň dávky -1 sníží 5'azacytidin na 50 mg/m2/den.
Lék: 5 azacytidin
Eskalace dávky karboplatiny kombinované s 5'azacytidinem
Ostatní jména:
  • Karboplatina
Experimentální: Expanzní rameno zadní fossa ependymoma
5'azacytidin bude podáván ve dnech 1-7 a karboplatina bude podávána v den 14 v maximální tolerované dávce dosažené ve fázi I eskalace dávky 20 pacientům s rekurentním/refrakterním ependymomem zadní jámy.
Lék: 5 azacytidin
Eskalace dávky karboplatiny kombinované s 5'azacytidinem
Ostatní jména:
  • Karboplatina
Experimentální: Expanzní rameno recidivujícího mozku a solidního nádoru
5'azacytidin bude podáván ve dnech 1-7 a karboplatina bude podávána v den 14 v maximální tolerované dávce dosažené ve fázi I eskalace dávky až do 12 pacientů s recidivujícím/refrakterním mozkem a solidním nádorem.
Lék: 5 azacytidin
Eskalace dávky karboplatiny kombinované s 5'azacytidinem
Ostatní jména:
  • Karboplatina

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stanovte maximální tolerovanou dávku karboplatiny v kombinaci s 5'azacytidinem
Časové okno: 1 rok
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE4.0
1 rok

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Charakterizace farmakodynamiky 5'-azacitidinu v kombinaci s karboplatinou
Časové okno: 3 roky
Farmakodynamika plazmy bude hodnocena pomocí metylačního profilování plné krve odebrané před a po podání 5'azacytidinu a po podání karboplatiny.
3 roky
Posouzení intratumorální demetylace DNA jako předběžné indikace biologické účinnosti této kombinace.
Časové okno: 3 roky
Tam, kde je to možné, budou před biopsií a/nebo celkovou totální resekcí podávány dva cykly 5'azacytidinu a karboplatiny a budou vytvořeny profily intratumorální metylace DNA pro stanovení stupně demetylace intratumorální DNA.
3 roky
Posouzení odpovědi na onemocnění jako předběžná indikace účinnosti této kombinace proti recidivujícím, refrakterním dětským mozkovým a solidním nádorům
Časové okno: 3 roky
Bude vyhodnocena odpověď na terapii, zejména u ependymomu, aby se určilo, zda je oprávněná větší studie fáze II.
3 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

The Hospital for Sick Children

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Vrchní vyšetřovatel: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Vrchní vyšetřovatel: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Vrchní vyšetřovatel: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. srpna 2017

Primární dokončení (Aktuální)

31. srpna 2022

Dokončení studie (Aktuální)

1. března 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

21. června 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. června 2017

První zveřejněno (Aktuální)

2. července 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

5. dubna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. dubna 2024

Naposledy ověřeno

1. dubna 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • OZM-077

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Pevný nádor z dětství

Klinické studie na 5 azacytidin

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Cameroon

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit