COZMOS: Fase I/Ib-forsøk med kombinert 5'azacitidin og karboplatin for tilbakevendende/refraktære pediatriske hjerne/faste svulster (COZMOS)

Inklusjonskriterier:

1. Større enn 1 år og under 18 år på studieopptakstidspunktet
2. Tilbakevendende eller refraktær hjerne eller solid svulst, inkludert tilbakevendende eller refraktær ependymom
3. Vev fra diagnose eller reseksjon før registrering må være tilgjengelig (enten flash-frosset vev eller en FFPE-blokk)
4. Tidligere behandling med karboplatin vil være tillatt
5. Mislykket førstelinjebehandling (kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi) og bør ikke være kvalifisert for behandling med kurativt potensial.
6. Vær minst 4 uker fra fullføring av myelosuppressiv kjemoterapi og/eller biologiske midler før du starter dag 1 av denne studiebehandlingen
7. Vær minst 14 dager fra fullført strålebehandling og MIBG før du starter dag 1 av denne studiebehandlingen
8. Vær minst 3 måneder etter hematopoetisk stamcelleredning etter myeloablativ terapi før du starter dag 1 av denne studiebehandlingen
9. Må ha synlig sykdom på bildediagnostikk. Reseksjon av synlig sykdom er tillatt under studier etter to sykluser inkludert oppnåelse av en total total reseksjon. Hvis en reseksjon utføres under studien, bør fersk frossen vev sendes inn for analyse.
10. Samtidig medisinering vil være begrenset til støttende medisiner/midler, inkludert, men ikke begrenset til, antiemetika, steroider, smertestillende midler og ikke-enzyminduserende antikonvulsiva. Sterke indusere av P450-systemet vil ikke være tillatt. Andre samtidige medisiner krever godkjenning av studiesponsoren.
11. Forelderens og/eller barnets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
12. Karnofsky ≥ 50 for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år (se vedlegg I for Karnofsky-Lansky-score). Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren. Pasienter med posterior fossa syndrom/cerebellar mutisme som viser klar bedring etter kirurgi, kan bli registrert basert på legens skjønn

13. Tilstrekkelig lever-, nyre-, marg- og hjertefunksjon som definert nedenfor innen 28 dager før syklus 1 dag 1:

    • Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance større enn 60 ml/min.
    • Serumbilirubin <1,5 ganger øvre grense for institusjonell normal. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv hemolyse eller ineffektiv erytropoese
    • AST, ALAT og alkalisk fosfatase <3 ganger øvre grense for institusjonell normal. Hvis levermetastaser er tilstede, er <5 ganger øvre normalgrense tillatt.
    • Normalt QTc-intervall ved screening-EKG (baseline ekkokardiogram er ikke nødvendig)

    • Tilstrekkelig margfunksjon definert nedenfor innen 14 dager før syklus 1 dag 1:

      • Leukocytter større enn eller lik 1000 x106/L
      • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 0,75 x109/L
      • Blodplater større enn eller lik 75 x109/L
      • Hemoglobin større enn eller lik 10g/dL (kan transfunderes).

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer (Ammende kvinner må samtykke i å ikke amme mens de tar azacitidin) eller som er i fertil alder og ikke er villig til å bruke en dobbel prevensjonsmetode inntil 3 måneder etter avsluttet studiebehandling. Mannlig pasient som ikke er villig til å bruke en barrieremetode for prevensjon inntil 6 måneder etter avsluttet studiebehandling.
2. Pasienter vil kanskje ikke motta andre undersøkelsesmidler innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling
3. Tidligere behandling med en DNA-demetylasehemmer
4. Bevis på hjertetoksisitet (forkortende fraksjon under 28 %; forkortende fraksjon måler og forholder seg til endringen i diameteren til venstre ventrikkel mellom de kontrakterte og avslappede tilstandene)
5. Unormale koagulasjonsparametere (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5)

6. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:

   • NYHA klasse 3 eller 4 CHF
   • Ustabil angina
   • Hjerteinfarkt
7. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitolkarboplatin
8. Tidligere karboplatineksponering er ikke et eksklusjonskriterie, men tidligere allergisk reaksjon på karboplatin vil utelukke påmelding.
9. Pasienten må ikke kreve bruk av enzyminduserende antikonvulsiva; Pasienter som får et enzyminduserende antikonvulsivt middel, må kunne bytte til et ikke-enzyminduserende antikonvulsivt middel som Levetiracetam, Clobazam, Lacosamid, Valproate eller Topiramat minst 2 uker før studieregistrering.
10. Ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
11. Aktiv virusinfeksjon med HIV eller hepatitt type B eller C Pasienter med avanserte maligne leversvulster
12. Pasienter med avanserte maligne leversvulster