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COZMOS:재발성/불응성 소아 뇌/고형 종양에 대한 복합 5'Azacitidine 및 Carboplatin의 I/Ib 임상시험 (COZMOS)

2024년 4월 3일 업데이트: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

재발성/불응성 소아 뇌 및 고형 종양에 대한 결합된 5'aZacitidine 및 Carboplatin의 I/Ib 상 시험

많은 소아 뇌 및 고형 종양은 후생유전학적 환경을 변경하고 DNA 메틸화를 변경했습니다. 이와 같이 이 연구는 모든 재발성/불응성 소아 뇌 및 고형 종양에 대해 증가하는 카보플라틴 용량과 조합된 5'Azacitidine의 I/Ib상 연구입니다. I상 성분은 아자시티딘과 함께 카보플라틴의 최대 허용 용량으로 설정됩니다. 최대 30명의 환자로 구성된 확장 코호트가 모집될 것이며, 20명의 재발성 후두와 상의세포종 및 10명의 재발성 천막상피세포종으로 구성될 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

비정상적인 DNA 메틸화는 많은 소아 고형 종양에서 자주 관찰되지만, 특히 뇌실막종, 수모세포종, 다층 로제트를 갖는 배아 종양, 비정형/기형 횡문근 종양, 신경모세포종 및 윌름 종양과 같은 몇몇 실체에서 촉진제과메틸화를 갖는다. 5-아자시티딘과 같은 DNMTi(DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제) 제제로의 치료는 성인 골수이형성 증후군에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 각 주기의 15일에 최대 효과로 혈액 내 DNA 메틸화를 현저하게 감소시킵니다. 그러나 DNMTi를 사용한 단일 요법은 백혈병에 대한 내성을 초래하는 것으로 나타났으며 고형 종양에 대한 효능은 제한적입니다. DNMTi와 백금 제제 간의 시너지 효과는 소아 뇌실막종을 포함한 전임상 모델에서 가능성을 보여주었고, 또한 탈메틸화 제제와 카보플라틴의 조합은 백금 내성 난소암에서 유망한 결과를 제공했습니다. 그러나, 이 접근법은 빈번한 후성 유전적 조절 장애로 인해 매력적인 표적인 소아 고형 악성 종양에는 적용되지 않았습니다.

백금은 대부분의 소아 고형 종양에 대한 치료의 중추이며, 따라서 선행 요법에 대한 내성 이유 중 일부가 백금 내성이라는 매력적인 가설입니다. 구체적으로, 상의세포종은 고도의 화학내성 종양이며, 상의세포종의 전임상 모델에 대한 연구는 이러한 화학내성이 DNMTi로 극복될 수 있음을 뒷받침합니다.

특히 재발성 고형 종양, 특히 뇌종양에 대한 새로운 치료법에 대한 분명한 의학적 필요성이 있습니다. 우리 그룹 및 다른 그룹의 전임상 데이터는 DNA 데메틸라제 억제제가 고위험 뇌실막종, 수모세포종 및 ETMR(다층 로제트가 있는 배아 종양)에 대한 유망한 치료법임을 시사하지만, 5'azacitidine 단독 요법은 성인 고형 종양에 대한 임상 연구에서 실망스러웠습니다. 이전 연구에서는 백금 요법이 아자시티딘 요법과 효과적으로 병용될 수 있으며 성인 연구에 기초하여 최대 탈메틸화는 5'아자시티딘으로 치료한 후 약 5-10일 후에 발생한다고 제안했습니다. 이러한 아자시티딘과 카보플라틴의 조합은 여러 소아 뇌종양, 특히 과메틸화된 표현형을 가진 종양에 대한 근거 요법입니다.

연구의 두 단계가 수행됩니다. 1상에서는 롤링 6 설계에서 카보플라틴 및 5'아자시티딘의 최대 허용 용량을 설정할 것입니다. 5'azacytidine은 1-7일에 투여되고 Carboplatin은 15일에 투여됩니다. 초기 용량 수준은 7일 동안 5'Azacytidine 75mg/m2/day이며 Carboplatin은 AUC(Area under curve) 4에서 15일에 투여됩니다. Carboplatin은 최대 AUC 6까지 용량이 증가하거나 AUC로 감소됩니다. 3. 1b상은 확립된 MTD(최대 내약 용량)에서 상의세포종 특이적 확장 코호트가 되어 재발성/불응성 후두개와 및 천막상 세포종 환자에서 카보플라틴과 5'아자시티딘 조합의 실행 가능성 및 초기 효능을 결정합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

31

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, 미국, 20010
        • Children's National Medical Center
  • 캐나다
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, 캐나다
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, 캐나다
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, 캐나다
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, 캐나다
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, 캐나다
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, 캐나다, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, 캐나다
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, 캐나다
        • Montreal Children's Hospital
  • 호주
      • Adelaide, 호주
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, 호주
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, 호주
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, 호주
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, 호주
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, 호주
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, 호주
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, 호주
        • Royal Children's Hospital Melbourne

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

5개월 (어린이, 성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 연구 등록 당시 1세 이상 18세 미만
  2. 재발성 또는 불응성 상의세포종을 포함하는 재발성 또는 불응성 뇌 또는 고형 종양
  3. 등록 전에 진단 또는 절제된 조직을 사용할 수 있어야 합니다(급속 냉동 조직 또는 FFPE 블록).
  4. 카보플라틴을 사용한 이전 요법이 허용됩니다.
  5. 1차 치료(수술, 방사선 요법 또는 화학 요법)에 실패했으며 치유 가능성이 있는 치료에 적합하지 않아야 합니다.
  6. 이 연구 치료의 1일차를 시작하기 전에 골수억제 화학요법 및/또는 생물학적 제제 완료로부터 최소 4주가 되어야 합니다.
  7. 이 연구 치료의 1일차를 시작하기 전에 방사선 요법 및 MIBG 완료로부터 최소 14일이 경과해야 합니다.
  8. 이 연구 치료의 1일차를 시작하기 전에 골수 절제 요법 후 조혈 줄기 세포 구조 후 최소 3개월이 되어야 합니다.
  9. 영상에서 눈에 보이는 질병이 있어야 합니다. 눈에 보이는 질병의 절제는 총체적 절제 달성을 포함하여 2주기 후에 연구 중에 허용됩니다. 연구 중에 절제를 수행하는 경우 분석을 위해 신선한 냉동 조직을 제출해야 합니다.
  10. 동시 약물은 진토제, 스테로이드, 진통제 및 비효소 유도 항경련제를 포함하되 이에 국한되지 않는 지지 약물/작용제로 제한됩니다. P450 시스템의 강력한 유도제는 허용되지 않습니다. 다른 동시 약물은 연구 스폰서의 승인이 필요합니다.
  11. 부모 및/또는 자녀의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지
  12. 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50, 16세 미만 환자의 경우 Lansky ≥ 50(Karnofsky-Lansky 점수는 부록 I 참조). 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다. 수술 후 명확한 개선을 보이는 후두와 증후군/소뇌 함묵증 환자는 의사의 재량에 따라 등록할 수 있습니다.

  13. 1주기 1일 전 28일 이내에 아래에 정의된 적절한 간, 신장, 골수 및 심장 기능:

    • 정상적인 기관 한계 내의 혈청 크레아티닌 또는 60mL/min보다 큰 크레아티닌 청소율
    • 혈청 빌리루빈 < 기관 정상 상한치의 1.5배. 활성 용혈 또는 비효율적 적혈구 생성에 기인할 수 있는 경우 더 높은 수준이 허용됩니다.
    • AST, ALT 및 Alkaline Phosphatase < 기관 정상 상한의 3배. 간 전이가 있으면 정상 상한치의 5배 미만이 허용됩니다.
    • ECG 스크리닝 시 정상 QTc 간격(기준 심초음파 검사는 필요하지 않음)

    • 주기 1일 전 14일 이내 하기에 정의된 적절한 골수 기능 1일:

      • 백혈구 1000 x106/L 이상
      • 0.75 x109/L 이상의 절대 호중구 수
      • 혈소판 75 x109/L 이상
      • 헤모글로빈 10g/dL 이상(수혈 가능).

제외 기준:

  1. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자(수유 중인 여성은 아자시티딘을 복용하는 동안 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 함) 또는 가임기가 있고 연구 치료 종료 후 최대 3개월까지 이중 피임법을 사용하지 않을 의사가 있는 여성 환자. 연구 치료 종료 후 최대 6개월까지 장벽 피임법을 사용하지 않으려는 남성 환자.
  2. 환자는 프로토콜 치료 1일 전 30일 이내에 다른 시험용 제제를 받지 않을 수 있습니다.
  3. DNA 데메틸라제 억제제를 사용한 선행 요법
  4. 심장 독성의 증거(28% 미만의 단축률; 수축률은 수축 상태와 이완 상태 사이의 좌심실 직경의 변화를 측정하고 비율)
  5. 비정상적인 응고 매개변수(PT >15초, PTT>40초 및/또는 INR >1.5)

  6. 지난 6개월 이내에 다음을 포함하는 중대한 활동성 심장 질환:

    • NYHA 클래스 3 또는 4 CHF
    • 불안정 협심증
    • 심근 경색증
  7. 아자시티딘 또는 만니톨 카보플라틴에 대한 알려진 또는 의심되는 과민증
  8. 이전 카보플라틴 노출은 제외 기준이 아니지만 카보플라틴에 대한 이전 알레르기 반응은 등록을 제외합니다.
  9. 환자는 항경련제를 유도하는 효소의 사용을 요구하지 않아야 합니다. 효소 유도 항경련제를 투여받는 환자는 연구 등록 최소 2주 전에 레베티라세탐, 클로바잠, 라코사마이드, 발프로에이트 또는 토피라메이트와 같은 비효소 유도 항경련제로 전환할 수 있어야 합니다.
  10. 조절되지 않는 전신 진균, 세균 또는 바이러스 감염(적절한 항생제, 항바이러스 요법 및/또는 기타 치료에도 불구하고 호전되지 않고 감염과 관련된 진행 중인 징후/증상으로 정의됨)
  11. HIV 또는 B형 또는 C형 간염에 의한 활동성 바이러스 감염 진행성 악성 간종양 환자
  12. 진행성 악성 간종양 환자

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 1상 용량 증량
5'azacytidine은 1일에서 7일까지 75mg/m2/day의 용량으로 투여한 다음 14일에 Carboplatin 용량을 점진적으로 증가시키는 롤링 6 디자인으로 투여합니다. Carboplatin은 처음에 AUC 4로 투여됩니다. 투여량 수준 -1은 5'azacytidine을 50mg/m2/일로 감소시킵니다.
의약품: 5 아자시티딘
5'azacytidine과 결합된 carboplatin의 용량 증량
다른 이름들:
  • 카보플라틴
실험적: 후와 뇌실막종 확장 팔
5' 아자시티딘은 1-7일에 투여될 것이고 카보플라틴은 재발성/불응성 후두와 상의세포종을 가진 20명의 환자에게 I상 용량 증량에서 달성된 최대 허용 용량으로 14일에 투여될 것이다.
의약품: 5 아자시티딘
5'azacytidine과 결합된 carboplatin의 용량 증량
다른 이름들:
  • 카보플라틴
실험적: 재발성 뇌 및 고형 종양 확장 팔
재발성/불응성 뇌 및 고형 종양이 있는 최대 12명의 환자에게 1상 용량 증량에서 달성된 최대 허용 용량으로 5'아자시티딘을 1-7일에 투여하고 카보플라틴을 14일에 투여할 것이다.
의약품: 5 아자시티딘
5'azacytidine과 결합된 carboplatin의 용량 증량
다른 이름들:
  • 카보플라틴

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
5'azacytidine과 병용하여 카보플라틴의 최대 허용 용량 설정
기간: 일년
CTCAE4.0에 의해 평가된 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
일년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
카보플라틴과 조합된 5'-아자시티딘의 약력학 특성화
기간: 3 년
혈장 약력학은 5'Azacytidine의 투여 전과 후에, 그리고 carboplatin의 투여 후에 수집된 전혈의 메틸화 프로파일링을 사용하여 평가될 것입니다.
3 년
이 조합의 생물학적 효능의 예비 표시로서 종양내 DNA 탈메틸화의 평가.
기간: 3 년
가능한 경우, 5'아자시티딘 및 카보플라틴의 2주기는 생검 및/또는 전체 총 절제 전에 투여될 것이며, 종양내 DNA 메틸화 프로파일은 종양내 DNA 탈메틸화 정도를 결정하기 위해 생성될 것입니다.
3 년
재발성, 불응성 소아 뇌 및 고형 종양에 대한 이 조합의 효능의 예비 표시로서 질병 반응의 평가
기간: 3 년
특히 뇌실막종에서 치료에 대한 반응을 평가하여 대규모 II상 연구가 필요한지 결정합니다.
3 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

The Hospital for Sick Children

수사관

  • 수석 연구원: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • 수석 연구원: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • 수석 연구원: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • 수석 연구원: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 8월 1일

기본 완료 (실제)

2022년 8월 31일

연구 완료 (실제)

2024년 3월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 6월 21일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 6월 28일

처음 게시됨 (실제)

2017년 7월 2일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 4월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 4월 3일

마지막으로 확인됨

2024년 4월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • OZM-077

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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