COZMOS: fase I/Ib-studie van gecombineerde 5'-azacitidine en carboplatine voor recidiverende/refractaire pediatrische hersen-/vaste tumoren (COZMOS)

Inclusiecriteria:

1. Ouder dan 1 jaar en jonger dan 18 jaar op het moment van inschrijving voor de studie
2. Recidiverende of refractaire hersentumor of solide tumor, inclusief recidiverend of refractair ependymoom
3. Weefsel van diagnose of resectie voorafgaand aan registratie moet beschikbaar zijn (flash-frozen weefsel of een FFPE-blok)
4. Eerdere therapie met carboplatine is toegestaan
5. Mislukte eerstelijnsbehandeling (chirurgie, radiotherapie of chemotherapie) en komt niet in aanmerking voor behandeling met curatief potentieel.
6. Minstens 4 weken na voltooiing van myelosuppressieve chemotherapie en/of biologische middelen vóór aanvang van dag 1 van deze onderzoeksbehandeling
7. Het moet ten minste 14 dagen duren voordat de bestralingstherapie en MIBG zijn voltooid voordat u begint met dag 1 van deze onderzoeksbehandeling
8. Minstens 3 maanden na hematopoëtische stamcelredding na myeloablatieve therapie vóór aanvang van dag 1 van deze onderzoeksbehandeling
9. Moet zichtbare ziekte hebben op beeldvorming. Resectie van zichtbare ziekte is toegestaan ​​tijdens studie na twee cycli, inclusief het bereiken van een bruto totale resectie. Als er tijdens het onderzoek een resectie wordt uitgevoerd, moet vers ingevroren weefsel ter analyse worden aangeboden.
10. Gelijktijdige medicatie zal worden beperkt tot ondersteunende medicatie/middelen, inclusief maar niet beperkt tot anti-emetica, steroïden, analgetica en niet-enzyminducerende anticonvulsiva. Sterke inductoren van het P450-systeem zijn niet toegestaan. Andere gelijktijdige medicaties vereisen goedkeuring van de onderzoekssponsor.
11. Het vermogen van de ouder en/of het kind om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen
12. Karnofsky ≥ 50 voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar (zie bijlage I voor de Karnofsky-Lansky-scores). Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd. Patiënten met fossa posterior syndroom/cerebellair mutisme die na de operatie een duidelijke verbetering vertonen, kunnen worden ingeschreven op basis van het oordeel van de arts

13. Adequate lever-, nier-, beenmerg- en hartfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1:

    • Serumcreatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring hoger dan 60 ml/min
    • Serumbilirubine <1,5 maal bovengrens van institutioneel normaal. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve hemolyse of ineffectieve erytropoëse
    • AST, ALT en alkalische fosfatase <3 keer de bovengrens van de institutionele norm. Als er levermetastasen aanwezig zijn, is <5 maal de bovengrens van normaal toegestaan.
    • Normaal QTc-interval bij screening-ECG (baseline-echocardiogram is niet vereist)

    • Adequate beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1:

      • Leukocyten groter dan of gelijk aan 1000 x106/L
      • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 0,75 x109/l
      • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 x109/L
      • Hemoglobine hoger dan of gelijk aan 10g/dL (kan worden getransfundeerd).

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft (vrouwen die borstvoeding geven moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van azacitidine) of die zwanger kan worden en niet bereid is om tot 3 maanden na het einde van de studiebehandeling een dubbele anticonceptiemethode te gebruiken. Mannelijke patiënt die tot 6 maanden na het einde van de studiebehandeling geen barrièremethode voor anticonceptie wil gebruiken.
2. Het is mogelijk dat patiënten binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocolbehandeling geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
3. Eerdere therapie met een DNA-demethylaseremmer
4. Bewijs van cardiale toxiciteit (verkortingsfractie onder 28%; verkortingsfractie meet en ratio's de verandering in de diameter van de linkerventrikel tussen de samengetrokken en ontspannen toestanden)
5. Abnormale stollingsparameters (PT >15 seconden, PTT>40 seconden en/of INR >1,5)

6. Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder:

   • NYHA klasse 3 of 4 CHF
   • Instabiele angina
   • Myocardinfarct
7. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol-carboplatine
8. Eerdere blootstelling aan carboplatine is geen uitsluitingscriterium, maar een eerdere allergische reactie op carboplatine sluit inschrijving uit.
9. De patiënt mag geen enzymopwekkende anti-epileptica nodig hebben; patiënten die een enzym-inducerend anti-epilepticum krijgen, moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving kunnen overschakelen op een niet-enzym-inducerend anti-epilepticum zoals Levetiracetam, Clobazam, Lacosamide, Valproaat of Topiramaat.
10. Ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
11. Actieve virale infectie met HIV of hepatitis type B of C Patiënten met gevorderde kwaadaardige levertumoren
12. Patiënten met gevorderde kwaadaardige levertumoren