Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

COZMOS: Vaiheen I/Ib yhdistetyn 5'-atsasitidiinin ja karboplatiinin koe uusiutuvien/refraktoristen lasten aivokasvainten/kiinteiden kasvaimien hoitoon (COZMOS)

keskiviikko 3. huhtikuuta 2024 päivittänyt: Vijay Ramaswamy, The Hospital for Sick Children

Vaiheen I/Ib yhdistetyn 5'atsasitidiinin ja karboplatiinin koe uusiutuvien/refraktoristen lasten aivo- ja kiinteiden kasvaimien hoitoon

Monet lasten aivo- ja kiinteät kasvaimet ovat muuttaneet epigeneettisiä maisemia ja DNA:n metylaatiota. Sellaisenaan tämä tutkimus on faasin I/Ib tutkimus, jossa yhdistettiin 5'-atsasitidiinia kasvavaan annokseen karboplatiinia kaikkien uusiutuvien/refraktoristen lasten aivo- ja kiinteiden kasvainten osalta. Faasi I komponentti muodostuu suurimmalla siedetyllä karboplatiiniannoksella atsasytidiinin kanssa. Laajennuskohortti rekrytoidaan enintään 30 potilaasta, joita seurataan ja joka koostuu 20:stä toistuvasta posteriorisesta fossa-ependymoomasta ja 10:stä toistuvasta supratentoriaalisesta ependymoomasta.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Poikkeava DNA-metylaatio havaitaan usein monissa lasten kiinteissä kasvaimissa, mutta erityisesti useissa kokonaisuuksissa, kuten ependimoomassa, medulloblastoomassa, alkion kasvaimessa, jossa on monikerroksisia ruusukkeita, epätyypillisessä/teratoidisessa rabdoidikasvaimessa, neuroblastoomassa ja Wilmin kasvaimessa, on promoottorin hypermetylaatio. Hoidon DNMTi:n (DNA-metyylitransferaasin estäjät) aineilla, kuten 5-atsasytidiinillä, on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas aikuisten myelodysplastisissa oireyhtymissä, mikä aiheuttaa merkittävästi vähentynyttä DNA:n metylaatiota veressä, maksimivaikutuksen ollessa kunkin syklin 15. päivänä. DNMTi-monoterapian on kuitenkin osoitettu johtavan vastustuskykyyn leukemiassa ja tehon kiinteissä kasvaimissa on rajoitettu. Synergia DNMTi:n ja platinaaineiden välillä on osoittanut lupaavaa prekliinisissä malleissa, mukaan lukien lasten ependimooma, ja lisäksi demetylointiaineiden yhdistelmä karboplatiinin kanssa on tuottanut lupaavia tuloksia platinaresistenteissä munasarjasyövissä. Tätä lähestymistapaa ei kuitenkaan ole sovellettu lasten kiinteisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, jotka ovat houkuttelevia kohteita niiden usein esiintyvän epigeneettisen häiriönsä vuoksi.

Platinat ovat useimpien lasten kiinteiden kasvainten hoidon selkäranka, ja sellaisenaan on houkutteleva hypoteesi, että osa resistenssin alkuvaiheessa oleville hoidoille on platinaresistenssi. Erityisesti ependymoomat ovat erittäin kemoresistenttejä kasvaimia, ja ependymooman prekliinisissä malleissa tehdyt tutkimukset tukevat sitä, että tämä kemoresistenssi voidaan voittaa DNMTi:llä.

On olemassa selvä lääketieteellinen tarve uusille hoitomuodoille, erityisesti uusiutuneille kiinteille kasvaimille, erityisesti aivokasvaimille. Vaikka ryhmämme ja muiden esikliiniset tiedot viittaavat siihen, että DNA-demetylaasi-inhibiittorit ovat lupaavia hoitomuotoja suuren riskin ependymoomaan, medulloblastoomaan ja ETMR:ään (alkion kasvain monikerroksisilla ruusukeilla), 5'-atsasitidiinimonoterapia on ollut pettymys aikuisten kiinteitä kasvaimia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että platinahoito voidaan yhdistää tehokkaasti atsasitidiinihoidon kanssa, ja aikuisten tutkimusten perusteella maksimaalinen demetylaatio tapahtuu noin 5-10 päivää 5'-atsasitidiinihoidon jälkeen. Sellaisena atsasitidiinin ja karboplatiinin yhdistelmä on perusteltu hoito useille lasten aivokasvaimille, erityisesti niille, joilla on hypermetyloitunut fenotyyppi.

Tutkimuksessa tehdään kaksi vaihetta. Vaihe I määrittää karboplatiinin ja 5'-atsasytidiinin suurimman siedetyn annoksen rullaavassa 6-mallissa. 5'-atsasytidiiniä annetaan päivinä 1-7 ja sen jälkeen karboplatiinia päivänä 15. Aloitusannos on 5'-atsasytidiini 75 mg/m2/vrk 7 päivän ajan karboplatiinin kanssa annettuna päivänä 15 AUC:lla (käyrän alla oleva pinta-ala) 4. Karboplatiinin annosta nostetaan maksimiarvoon AUC 6 tai lasketaan AUC:ksi. 3. Vaihe Ib on ependymoomakohtainen laajennuskohortti vahvistetulla MTD:llä (maksimi siedetty annos), jotta voidaan määrittää karboplatiinin ja 5'-atsasytidiinin yhdistelmän toteutettavuus ja alkuperäinen tehokkuus potilailla, joilla on uusiutuva/refraktaarinen takakuoppa ja supratentoriaalinen ependymoma.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

31

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Australia
      • Adelaide, Australia
        • Women's and Children's Hospital
      • Clayton, Australia
        • Monash Children's Hospital
      • Lambton, Australia
        • John Hunter Children's Hospital
      • Perth, Australia
        • Perth Children's Hospital
      • South Brisbane, Australia
        • Queensland Children's Hospital
      • Sydney, Australia
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australia
        • Children's Hospital at Westmead
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia
        • Royal Children's Hospital Melbourne
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada
        • Alberta Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • BC Children's Hospital
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Kanada
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Kanada
        • London Health Sciences Centre
      • Ottawa, Ontario, Kanada
        • Children's Hospital of Eastern Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
    • PQ
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Montréal, PQ, Kanada
        • Montreal Children's Hospital
  • Yhdysvallat
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
        • Children's National Medical Center

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

2 vuotta - 14 vuotta (Lapsi, Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Yli 1-vuotiaat ja alle 18-vuotiaat opintoihin ilmoittautumishetkellä
  2. Toistuva tai tulenkestävä aivokasvain tai kiinteä kasvain, mukaan lukien toistuva tai tulenkestävä ependimooma
  3. Ennen rekisteröintiä tehdystä diagnoosista tai resektiosta saatua kudosta on oltava saatavilla (joko pikajäädytetty kudos tai FFPE-lohko)
  4. Aiempi karboplatiinihoito on sallittu
  5. Epäonnistunut ensilinjan hoito (leikkaus, sädehoito tai kemoterapia), eikä sen pitäisi olla kelvollinen hoitoon, jolla on parantavia mahdollisuuksia.
  6. olla vähintään 4 viikkoa myelosuppressiivisen kemoterapian ja/tai biologisten aineiden lopettamisesta ennen tämän tutkimushoidon ensimmäisen päivän aloittamista
  7. olla vähintään 14 päivää sädehoidon ja MIBG:n päättymisestä ennen tämän tutkimushoidon ensimmäisen päivän aloittamista
  8. olla vähintään 3 kuukautta myeloablatiivisen hoidon jälkeisen hematopoeettisen kantasolun pelastamisen jälkeen ennen kuin aloitat tämän tutkimushoidon ensimmäisen päivän
  9. Kuvassa on oltava näkyvä sairaus. Näkyvän taudin resektio on sallittu tutkimuksen aikana kahden syklin jälkeen, mukaan lukien kokonaisresektio. Jos resektio suoritetaan tutkimuksen aikana, tuore pakastettu kudos on toimitettava analysoitavaksi.
  10. Samanaikaiset lääkkeet rajoittuvat tukeviin lääkkeisiin/aineisiin, mukaan lukien mutta ei rajoittuen antiemeetteihin, steroideihin, kipulääkkeisiin ja ei-entsyymejä indusoiviin kouristuslääkkeisiin. P450-järjestelmän vahvoja induktoreita ei sallita. Muut samanaikaiset lääkkeet vaativat tutkimuksen sponsorin hyväksynnän.
  11. Vanhemman ja/tai lapsen kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
  12. Karnofsky ≥ 50 yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥ 50 ≤ 16-vuotiaille potilaille (katso Karnofsky-Lansky-pisteet liitteessä I). Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa. Potilaat, joilla on posterior fossa -oireyhtymä / pikkuaivojen mutismi, jotka osoittavat selvää paranemista leikkauksen jälkeen, voidaan ottaa mukaan lääkärin harkinnan mukaan

  13. Riittävä maksan, munuaisten, ytimen ja sydämen toiminta, kuten alla on määritelty, 28 päivän aikana ennen kiertoa 1 päivä 1:

    • Seerumin kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa tai kreatiniinipuhdistuma yli 60 ml/min
    • Seerumin bilirubiini < 1,5 kertaa laitoksen normaalin yläraja. Korkeammat tasot ovat hyväksyttäviä, jos ne johtuvat aktiivisesta hemolyysistä tai tehottomasta erytropoieesista
    • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi < 3 kertaa laitoksen normaalin yläraja. Jos maksametastaaseja esiintyy, < 5 kertaa normaalin yläraja on sallittu.
    • Normaali QTc-aika seulonta-EKG:ssä (peruskardiografiaa ei vaadita)

    • Riittävä ytimen toiminta, joka on määritelty alla 14 päivän sisällä ennen kiertoa 1 päivä 1:

      • Leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 1000 x 106/l
      • Absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,75 x 109/l
      • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 75 x 109/l
      • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl (voidaan siirtää).

Poissulkemiskriteerit:

  1. Naispotilas, joka on raskaana tai imettää (imettävien naisten on suostuttava olemaan imettämättä atsasitidiinin käytön aikana) tai hedelmällisessä iässä oleva naispotilas, joka ei halua käyttää kaksinkertaista ehkäisymenetelmää 3 kuukauden kuluessa tutkimushoidon päättymisestä. Miespotilas, joka ei ole halukas käyttämään estemenetelmää ehkäisyyn 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon päättymisestä.
  2. Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä hoitopäivää
  3. Aikaisempi hoito DNA-demetylaasi-inhibiittorilla
  4. Todisteet sydäntoksisuudesta (lyhenevä fraktio alle 28 %; lyhentävä fraktio mittaa ja suhteuttaa vasemman kammion halkaisijan muutosta supistuneen ja rentoutuneen tilan välillä)
  5. Epänormaalit hyytymisparametrit (PT > 15 sekuntia, PTT > 40 sekuntia ja/tai INR > 1,5)

  6. Merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien:

    • NYHA luokka 3 tai 4 CHF
    • Epästabiili angina
    • Sydäninfarkti
  7. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys atsasitidiinille tai mannitolikarboplatiinille
  8. Aiempi karboplatiinialtistus ei ole poissulkemiskriteeri, mutta aikaisempi allerginen reaktio karboplatiinille sulkee pois osallistumisen.
  9. Potilas ei saa vaatia entsyymejä indusoivien antikonvulsanttien käyttöä; potilaiden, jotka saavat entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä, on voitava vaihtaa ei-entsyymejä indusoiviin kouristuslääkkeisiin, kuten levetirasetaami, klobatsaami, lakosamidi, valproaatti tai topiramaatti vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  10. Hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista, viruslääkityksestä ja/tai muusta hoidosta huolimatta)
  11. Aktiivinen HIV-virusinfektio tai B- tai C-hepatiitti Potilaat, joilla on pitkälle edennyt pahanlaatuinen maksakasvain
  12. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt pahanlaatuinen maksakasvain

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Vaihe I Annoksen eskalointi
5'-atsasytidiiniä annetaan päivinä 1-7 annoksena 75 mg/m2/vrk, mitä seuraa karboplatiinin nousevat annokset päivänä 14 rullaavassa 6 mallissa. Karboplatiinia annostellaan aluksi AUC 4:llä. Annostaso -1 alentaa 5'-atsasytidiinin tasolle 50 mg/m2/vrk.
Lääke: 5 atsasytidiini
Karboplatiinin annoksen nostaminen yhdistettynä 5'-atsasytidiiniin
Muut nimet:
  • Karboplatiini
Kokeellinen: Takaosan Fossa Ependymoma -laajennusvarsi
5'-atsasytidiiniä annetaan päivinä 1-7 ja karboplatiinia annetaan päivänä 14 suurimmalla siedetyllä annoksella, joka saavutettiin vaiheen I annoksen nostamisen yhteydessä 20 potilaalle, joilla on uusiutuva/refraktaarinen posterior fossa ependymooma.
Lääke: 5 atsasytidiini
Karboplatiinin annoksen nostaminen yhdistettynä 5'-atsasytidiiniin
Muut nimet:
  • Karboplatiini
Kokeellinen: Toistuva aivojen ja kiinteän kasvaimen laajennusvarsi
5'-atsasytidiiniä annetaan päivinä 1-7 ja karboplatiinia annetaan päivänä 14 suurimmalla siedetyllä annoksella, joka saavutetaan vaiheen I annoksen nostamisen yhteydessä 12 potilaalle, joilla on uusiutuva/refraktiivinen aivot ja kiinteä kasvain.
Lääke: 5 atsasytidiini
Karboplatiinin annoksen nostaminen yhdistettynä 5'-atsasytidiiniin
Muut nimet:
  • Karboplatiini

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Määritä suurin siedetty karboplatiiniannos yhdessä 5'-atsasytidiinin kanssa
Aikaikkuna: 1 vuosi
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE4.0:n mukaan
1 vuosi

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
5'-atsasitidiinin farmakodynamiikan karakterisointi yhdessä karboplatiinin kanssa
Aikaikkuna: 3 vuotta
Plasman farmakodynamiikka arvioidaan käyttämällä metylaatioprofiilia kokoverestä, joka on kerätty ennen 5'-atsasytidiinin antoa ja sen jälkeen sekä karboplatiinin annon jälkeen.
3 vuotta
Tuumorinsisäisen DNA:n demetylaation arviointi tämän yhdistelmän biologisen tehokkuuden alustavana osoituksena.
Aikaikkuna: 3 vuotta
Jos mahdollista, kaksi sykliä 5'-atsasytidiiniä ja karboplatiinia annetaan ennen biopsiaa ja/tai kokonaisresektiota, ja kasvaimensisäiset DNA:n metylaatioprofiilit luodaan intratumoraalisen DNA:n demetylaatioasteen määrittämiseksi.
3 vuotta
Taudin vasteen arviointi alustavana indikaattorina tämän yhdistelmän tehosta uusiutuvia, refraktaarisia lasten aivo- ja kiinteitä kasvaimia vastaan
Aikaikkuna: 3 vuotta
Hoitoon kohdistuvaa vastetta, erityisesti ependymoomassa, arvioidaan sen määrittämiseksi, onko laajempi vaiheen II tutkimus perusteltu.
3 vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

The Hospital for Sick Children

Tutkijat

  • Päätutkija: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children
  • Päätutkija: Vijay Ramaswamy, MD PhD FRCPC, The Hospital for Sick Children
  • Päätutkija: Peter Dirks, MD PhD FRCSC, The Hospital for Sick Children
  • Päätutkija: Daniel Morgenstern, MD PhD, The Hospital for Sick Children

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 1. elokuuta 2017

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Keskiviikko 31. elokuuta 2022

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 1. maaliskuuta 2024

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 21. kesäkuuta 2017

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 28. kesäkuuta 2017

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Sunnuntai 2. heinäkuuta 2017

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 5. huhtikuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 3. huhtikuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. huhtikuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • OZM-077

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Lapsuuden kiinteä kasvain

Kliiniset tutkimukset 5 atsasytidiini

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in United Kingdom

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa