A Pexa-Vec onkolitikus vírus és az immunellenőrzési pont gátlás kombinációjának I/II. fázisú vizsgálata refrakter vastag- és végbélrákban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A vizsgálatba való belépés előtt a betegeknek a kolorektális karcinóma (CRC) kórszövettani igazolásával kell rendelkezniük a National Cancer Institute (NCI) Patológiai Laboratóriumában.
• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük, nem tolerálták vagy visszautasították az oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú, fluorouracil-alapú kemoterápiás kezelést, és olyan betegségük van, amely nem alkalmas potenciálisan gyógyító reszekcióra. Az ismert Kirsten patkány szarkóma virális onkogén homológ (KRAS) vad típusú tumorban szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük, nem tolerálták a cetuximabot vagy a panitumumab alapú kemoterápiát, vagy visszautasították a kezelést.
• A páciens daganatait mikroszatellit-stabilként (MSS) kell dokumentálni akár genetikai analízissel, akár immunhisztokémiával VAGY mikroszatellitszintűnek, dokumentált betegség progressziójával az anti-Programozott sejthalál protein 1 (PD1)/Programozott halál-ligandum 1 (PDL1) terápiát követően.
• A betegeknek legalább egy olyan metasztatikus betegséggel kell rendelkezniük, amely alkalmas a kezelés előtti és a kezelés utáni biopsziára, és hajlandónak kell lennie ezen átesni. Ideális esetben a biopsziás elváltozás nem tartozhat a mérhető célléziók közé, bár ez a vizsgálók mérlegelésétől függ.
• Minden beiratkozott betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a Pexa-Vec tremelimumabbal és/vagy durvalumabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • az összbilirubin a normál intézményi felső határ 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő
  • Hemoglobin (Hb) > 9g/dl
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) legfeljebb 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen. kisebb vagy egyenlő, mint a normál felső határának (ULN) ötszöröse
  • Kreatinin <1,5-szerese a normál intézmény felső határának, VAGY
  • kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 45 ml/perc/1,73 m(2), az alábbiak szerint számítva, az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező betegek esetében
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó legyen aláírni
• A Pexa-Vec, a durvalumab és a tremelimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az utolsó adag beadását követő 180 napig. durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia vagy 90 nappal a durvalumab monoterápia utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb időszak. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoiás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, és kemoterápiában részesültek. menopauza indukált az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás). Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Testtömeg >35 kg

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azoknak a betegeknek, akik rákellenes kezelésen (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumor embolizáció, monoklonális antitestek vagy egyéb vizsgálati szerek), nagy kiterjedésű sugárkezelésen vagy nagy műtéten átestek, 4 hetet kell várniuk a kezelés befejezése után. a tanulmány.
• Nincs előzetes immunmediált terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, egyéb anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4-et (CTLA-4), anti-PD-1-et, anti-PD-L1-et és anti-programozott sejthalált. ligand 2 (anti-PD-L2) antitestek, beleértve a terápiás rákellenes vakcinákat. Ez alól kivételt képeznek azok, akiknek daganata MSI-hi, és refrakterek az anti-PD1 monoterápiára.
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
• Korábbi IP-hozzárendelés ebben a tanulmányban
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Képtelenség felfüggeszteni a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelést (ideértve, de nem kizárólagosan: diuretikumokat, béta-blokkolókat, angiotenzin konvertáló enzim [ACE] gátlókat, aldoszteron antagonistákat stb.) 48 órára minden Pexa-Vec beadás előtt és után.
• Súlyos hipertóniában szenvedő betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint a Pexa-Vec beadása előtt és után 48 órán keresztül nem hagyhatják abba a vérnyomáscsökkentő kezelést.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fokozata 2-nél nagyobb vagy egyenlő az előző rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.
• A 2-es vagy annál nagyobb fokú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Nem kontrollált interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a magas vérnyomást (szisztolés vérnyomás (BP) > 160, diasztolés vérnyomás > 100), folyamatban lévő vagy aktív szisztémás fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, kontrollálatlan cukorbetegség vagy pszichiátriai betegség /szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést. Szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknek kardiológiai konzultáció. A felvétel előtt echokardiogramot, troponin- és kreatinin-clearance-t kell szerezni. MEGJEGYZÉS: Aktív szívbetegségben szenvedő betegek (pl. szívizomgyulladás és szívinfarktus) a vizsgálatba való belépéstől számított 12 hónapon belül kizárják a vizsgálatban való részvételből.
• Az antiretrovirális terápiában részesülő, humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegeket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az antiretrovirális gyógyszerek és a vizsgált szer között fennáll a farmakokinetikai kölcsönhatás lehetősége. Az antiretrovirális terápiában nem részesülő HIV-pozitív betegeket kizárták, mivel a Durvalumab vagy a Tremelimumab ronthatja állapotukat, és fennáll annak a valószínűsége, hogy az alapbetegség elhomályosíthatja a nemkívánatos események betudását.
• Alapbetegség miatt ismert jelentős immunhiány (pl. HIV/szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) és/vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés, beleértve a nagy dózisú kortikoszteroidokat (amelyek 20 mg/nap vagy azzal egyenértékű prednizon vagy azzal egyenértékű dózisok, amelyek a beiratkozáskor folyamatban vannak és/vagy hosszabb ideig szedték 4 hétnél a beiratkozást megelőző 2 hónapon belül)

• Krónikus autoimmun betegség anamnézisében (pl. szisztémás lupus erythematosus vagy Wegener granulomatosis, Addison-kór, sclerosis multiplex, Graves-kór, Hashimoto thyreoiditis, hypophysitis stb.) tüneti betegséggel a beiratkozás előtti 3 éven belül. Megjegyzés: Az aktív vitiligo vagy az anamnézisben szereplő vitiligo nem képezi a kizárás alapját. Ezen kívül bizonyos autoimmunitás múltbeli története pl. A rheumatoid arthritis vagy a pajzsmirigygyulladás a fővizsgáló (PI) belátása szerint engedélyezhető, feltéve, hogy legalább három évig nyugalomban van. A következők kivételek e kritérium alól:

  1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  2. Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil hormonpótlásra
  3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  4. Azok a betegek is bevonhatók, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget
  5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
  6. Aktív vagy anamnézisben szereplő gyulladásos bélbetegség (colitis, Crohn), irritábilis bélbetegség, cöliákia vagy más súlyos, krónikus gyomor-bélrendszeri állapot, amely hasmenéssel társul.
• Aktív primer immunhiány anamnézisében
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát (ha klinikailag indokolt), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. korábbi vagy megszűnt HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmas. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsavra (RNS) szemben.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia (CT) szkennelési előmedikáció)
  • Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Jegyzet:

A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP dózis beadása után.

• Szoptató nőbetegek. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya Pexa-Vec-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Pexa-Vec-cel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az IP-re
• Előzetes randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab és/vagy tremelimumab klinikai vizsgálat során, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
• A szarkoidózis szindróma története
• 470 ms-nál nagyobb vagy egyenlő pulzusszámra korrigált átlagos QT-intervallum 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• A kórtörténetben előfordult túlérzékenységi reakció humán vagy egér antitesttermékekre.
• 30 napnál hosszabb ideig tartó be nem gyógyult műtéti sebekkel rendelkező betegek
• Folyamatos súlyos gyulladásos bőrbetegség (a vizsgáló által meghatározottak szerint), amely orvosi kezelést igényel
• Orvosi kezelést igénylő súlyos ekcéma a kórtörténetében (a nyomozó által meghatározottak szerint).
• Azok a betegek, akiknél a daganat(ok) behatolnak egy nagy érszerkezetbe (pl. arteria carotis) vagy más kulcsfontosságú anatómiai szerkezet (pl. pulmonális légutak) a kezelés utáni daganat duzzanata és/vagy nekrózisa esetén (a máj és a portális véna érintettsége megengedett)
• Májtumorban szenvedő betegek olyan helyen, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan jelentős klinikai nemkívánatos hatásokat okozna, ha a kezelés után daganatos duzzanat lépne fel, beleértve a közös epevezeték helyét is.
• Klinikailag jelentős és/vagy gyorsan felhalmozódó ascites, szívburok és/vagy pleurális folyadékgyülem. Enyhe ascites, amely nem zárja ki a biztonságos tumorbiopsziát a protokoll szerint, a kezelőorvos döntése alapján megengedett.
• Olyan egészségügyi állapotok, a vizsgáló megítélése szerint, amelyek a beteget nemkívánatos egészségügyi kockázatra hajlamosítják térfogatterhelés esetén (pl. intravénás [IV] folyadék bólus infúzió), tachycardia vagy hipotenzió a Pexa-Vec-kezelés alatt vagy azt követően
• Bármilyen korábbi vagy tervezett szervátültetés (pl. májátültetés)
• Olyan betegek, akik súlyos szisztémás reakciót vagy mellékhatást tapasztaltak egy korábbi vaccinia elleni oltás következtében
• Pulzoximetriás oxigén (O2) telítettség <90% nyugalmi állapotban szobalevegőn