難治性結腸直腸癌における免疫チェックポイント阻害と組み合わせた Pexa-Vec 腫瘍溶解性ウイルスの第 I/II 相試験

• 包含基準:
• -患者は、この研究に参加する前に、国立がん研究所（NCI）の病理学研究所による結腸直腸がん（CRC）の組織病理学的確認を受けている必要があります。
• 患者は、以前のオキサリプラチンおよびイリノテカンを含むフルオロウラシルベースの化学療法レジメンで進行したか、不耐性であるか、または拒否したにちがいない。 Kirsten ラット肉腫のウイルス性腫瘍遺伝子同族体 (KRAS) 野生型腫瘍が既知である患者は、セツキシマブまたはパニツムマブをベースとした化学療法が進行しているか、不耐性であるか、拒否されている必要があります。
• -患者の腫瘍は、遺伝子分析または免疫組織化学によってマイクロサテライト安定性（MSS）であることが文書化されているか、抗プログラム細胞死タンパク質1（PD1）/プログラム死リガンド1（PDL1）療法後の疾患進行が文書化されたマイクロサテライト高であることが文書化されている必要があります。
• 患者は、治療前および治療中の生検に適した転移性疾患の病巣が少なくとも1つあり、これを受ける意思がある必要があります。 理想的には、生検病変は測定可能な標的病変の 1 つであってはなりませんが、これは研究者の裁量に任される場合があります。
• 登録されたすべての患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1基準によって測定可能な疾患を有する必要があります。
• 18 歳以上の年齢。 18 歳未満の患者におけるトレメリムマブおよび/またはデュルバルマブと組み合わせた Pexa-Vec の使用に関する投薬または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児臨床試験の対象となります。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1

• 患者は、以下に定義されているように、許容可能な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 3,000/mcL以上の白血球
  • 絶対好中球数が1,500/mcL以上
  • 100,000/mcL以上の血小板
  • -総ビリルビンが正常の施設上限の1.5倍以下
  • ヘモグロビン (Hb) > 9g/dl
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）血清グルタミン酸 - オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）血清グルタミン酸 - ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が、肝転移が存在しない限り、正常の2.5倍以下通常の上限の 5 倍以下であること (ULN)
  • クレアチニン <1.5X 機関の正常上限、または
  • クレアチニンクリアランスが45mL/min/1.73以上 m(2)、以下で計算されるように、施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者について
• -患者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません
• Pexa-Vec、デュルバルマブ、トレメリムマブがヒト胎児の発育に及ぼす影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および最終投与後 180 日間、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。デュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与から 90 日後のいずれか長い方の期間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があり、化学療法を受けた場合、閉経後と見なされます。 1年以上前に最後の月経を伴う閉経を誘発した、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術を受けた。 -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• 体重 >35kg

除外基準:

• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体またはその他の調査薬）、大規模な放射線療法、または大手術を受けた患者は、治療が完了してから4週間待ってから入室する必要があります研究。
• -他の抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）、抗PD-1、抗PD-L1、および抗プログラム細胞死を含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露なし治療用抗がんワクチンを含むリガンド 2 (抗 PD-L2) 抗体。 これに対する例外は、腫瘍が MSI-hi であり、抗 PD1 単剤療法に抵抗性である患者です。
• 研究の計画および/または実施への関与
• 本研究における以前のIP割り当て
• -他の治験薬を受けている患者。
• -各Pexa-Vec投与の前後48時間、降圧薬（利尿薬、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素[ACE]阻害薬、アルドステロン拮抗薬などを含むがこれらに限定されない）による治療を中断できない。
• -研究者の意見では、Pexa-Vec投与の前後48時間降圧薬を差し控えることができない重度の高血圧症の患者。
• -未解決の毒性 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 以前の抗がん治療からのグレード 2 以上。ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された臨床検査値を除く
• グレード2以上の神経障害を有する患者は、ケースバイケースで評価されます
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外されます。
• -高血圧（収縮期血圧（BP）> 160、拡張期血圧> 100）、進行中または活動性の全身感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、制御されていない糖尿病または精神疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患/研究要件の順守を制限する社会的状況。 心血管疾患の既往歴のある患者については、心臓病の相談。 -心エコー図、トロポニンおよびクレアチニンクリアランスは、登録前に取得する必要があります。 注: 活動性の心疾患のある患者 (例: 試験参加から12ヶ月以内の心筋炎および心筋梗塞）は、試験参加から除外されます。
• 抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、抗レトロウイルス薬と治験薬との間の薬物動態学的相互作用の可能性があるため、この研究から除外されています。 抗レトロウイルス療法を受けていない HIV 陽性患者は、デュルバルマブまたはトレメリムマブが病状を悪化させる可能性と、基礎疾患が有害事象の原因を曖昧にする可能性があるため、除外されます。
• -基礎疾患による既知の重大な免疫不全（例： -HIV /後天性免疫不全症候群（AIDS）および/または高用量のコルチコステロイドを含む免疫抑制薬（20 mg /日以上のプレドニゾンまたは登録時に進行中および/またはそれ以上の服用と定義）入学前 2 か月以内に 4 週間以内）

• 慢性自己免疫疾患の病歴（例： 全身性エリテマトーデスまたはウェゲナー肉芽腫症、アジソン病、多発性硬化症、バセドウ病、橋本甲状腺炎、下垂体炎など）で、入学前3年以内に症候性疾患を有する者。 注: アクティブな白斑または白斑の病歴は、除外の根拠にはなりません。 さらに、特定の自己免疫の過去の病歴。 関節リウマチまたは甲状腺炎は、最低 3 年間静止している場合、主治医 (PI) の裁量により許可される場合があります。 以下は、この基準の例外です。

  1. 白斑または脱毛症の患者
  2. 甲状腺機能低下症の患者（例： 橋本症候群後）ホルモン補充で安定
  3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  4. 過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合があります
  5. 食事のみで管理されているセリアック病患者
  6. -炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病）、過敏性腸疾患、セリアック病、または下痢に関連するその他の深刻な慢性胃腸疾患の活動性または病歴。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および結核（TB）検査（臨床的に示される場合））、B型肝炎（HBV表面抗原（HBsAg）が陽性であることがわかっている結果）、C型肝炎を含む活動性感染症。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在とHBsAgの欠如として定義）が適格です。 C型肝炎（HCV）抗体陽性の患者は、C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例： 関節内注射）
  • プレドニゾンまたはその等価物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例： コンピューター断層撮影 (CT) スキャン前投薬)
  • -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 ノート：

患者は、登録されている場合、IPを受けている間、およびIPの最後の投与から最大30日後まで生ワクチンを受けるべきではありません.

• 授乳中の女性患者。 Pexa-Vec による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が Pexa-Vec で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• -IPに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブの臨床研究における以前の無作為化または治療。
• サルコイドーシス症候群の病歴
• フレデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された 470 ミリ秒以上の心拍数 (QTc) に対して補正された平均 QT 間隔
• 間質性肺疾患または肺炎の既往歴のある患者
• 制御されていない発作のある被験者
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• -ヒトまたはマウスの抗体製品に対する過敏症反応の病歴。
• 手術創が30日以上治癒していない患者
• -治療を必要とする進行中の重度の炎症性皮膚状態（治験責任医師によって決定される）
• -治療を必要とする重度の湿疹の病歴（治験責任医師が決定）
• 主要な血管構造に浸潤している腫瘍を有する患者（例： 頸動脈) または他の重要な解剖学的構造 (例: 肺気道) 治療後の腫瘍腫脹および/または壊死の場合 (肝臓および門脈の関与は許可されます)
• -治療後の腫瘍の腫れが発生した場合、研究者の意見で重大な臨床的悪影響をもたらす可能性のある場所に肝臓腫瘍がある患者 総胆管の部位を含む
• -臨床的に重要なおよび/または急速に蓄積する腹水、心膜および/または胸水。 指定されたプロトコルとして安全な腫瘍生検を排除しない軽度の腹水は、治療する医師の裁量で許可されます。
• -研究者の判断によると、ボリュームローディングの場合に患者に不利な医学的リスクの素因となる医学的状態（例： 静脈内 [IV] 輸液ボーラス注入）、頻脈、または Pexa-Vec による治療中または治療後の低血圧
• 以前または計画された臓器移植 (例: 肝移植）
• ワクシニアによる以前のワクチン接種の結果として重度の全身反応または副作用を経験した患者
• パルスオキシメトリーの酸素 (O2) 飽和度 <90% 室内空気での安静時