Uno studio di fase I/II sul virus oncolitico Pexa-Vec in combinazione con l'inibizione del checkpoint immunitario nel carcinoma colorettale refrattario

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una conferma istopatologica del carcinoma del colon-retto (CRC) da parte del Laboratorio di patologia del National Cancer Institute (NCI) prima di entrare in questo studio.
• I pazienti devono aver avuto progressione, essere stati intolleranti o aver rifiutato un precedente regime chemioterapico contenente oxaliplatino e irinotecan, a base di fluorouracile e avere una malattia che non sia suscettibile di resezione potenzialmente curativa. I pazienti che hanno un tumore noto di tipo selvaggio dell'omologo oncogeno virale del sarcoma di ratto di Kirsten (KRAS) devono essere progrediti, essere stati intolleranti o aver rifiutato la chemioterapia a base di cetuximab o panitumumab.
• I tumori del paziente devono essere documentati come stabili ai microsatelliti (MSS) mediante analisi genetica o immunoistochimica O microsatelliti alti con progressione della malattia documentata in seguito a terapia anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD1)/Programmed Death-ligand 1 (PDL1).
• I pazienti devono avere almeno un focolaio di malattia metastatica suscettibile di biopsia prima e durante il trattamento ed essere disposti a sottoporsi a questa. Idealmente la lesione sottoposta a biopsia non dovrebbe essere una delle lesioni misurabili target, sebbene ciò possa essere a discrezione degli investigatori.
• Tutti i pazienti arruolati dovranno avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di Pexa-Vec in combinazione con tremelimumab e/o durvalumab in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• I pazienti devono avere una funzionalità accettabile degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti maggiori o uguali a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mcL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale
  • Emoglobina (Hb) > 9 g/dl
  • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) glutammato-piruvato transaminasi sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Creatinina <1,5 volte il limite superiore del normale, OR
  • clearance della creatinina maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m(2), come calcolato di seguito, per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto
• Gli effetti di Pexa-Vec, durvalumab e tremelimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età superiore o uguale a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto chemioterapia- menopausa indotta con ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Peso corporeo >35 kg

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I pazienti sottoposti a terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali o altri agenti di ricerca), radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore devono attendere 4 settimane dopo aver completato il trattamento prima di entrare lo studio.
• Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusa, ma non limitata a, altra proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-morte cellulare programmata anticorpi contro il ligando 2 (anti-PD-L2), compresi i vaccini terapeutici antitumorali. Fanno eccezione coloro i cui tumori sono MSI-hi e sono refrattari alla monoterapia anti-PD1.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente assegnazione IP nel presente studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Incapacità di sospendere il trattamento con farmaci antipertensivi (inclusi ma non limitati a: diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE], antagonisti dell'aldosterone, ecc.) per 48 ore prima e dopo ogni somministrazione di Pexa-Vec.
• Pazienti con ipertensione grave che, a parere dello sperimentatore, non possono sospendere il trattamento antipertensivo per 48 ore prima e dopo la somministrazione di Pexa-Vec.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) maggiore o uguale a 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I pazienti con neuropatia di grado maggiore o uguale a 2 saranno valutati caso per caso
• I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, ipertensione (pressione arteriosa sistolica (PA) > 160, pressione arteriosa diastolica > 100), infezione sistemica in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete non controllato o malattia psichiatrica /situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. Per i pazienti con una storia di malattie cardiovascolari, consultazione cardiologica. L'ecocardiogramma, la troponina e la clearance della creatinina devono essere ottenuti prima dell'arruolamento. NOTA: i pazienti con malattia cardiaca attiva (ad es. miocardite e infarto del miocardio) entro 12 mesi dall'ingresso nello studio sono esclusi dalla partecipazione allo studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale sono esclusi da questo studio a causa della possibilità di interazioni farmacocinetiche tra i farmaci antiretrovirali e l'agente sperimentale. I pazienti HIV positivi che non ricevono terapia antiretrovirale sono esclusi a causa della possibilità che Durvalumab o Tremelimumab possano peggiorare la loro condizione e la probabilità che la condizione sottostante possa oscurare l'attribuzione di eventi avversi.
• Immunodeficienza significativa nota dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e/o farmaci immunosoppressori inclusi corticosteroidi ad alto dosaggio (definiti come maggiori o uguali a 20 mg/die di prednisone o equivalente in corso al momento dell'arruolamento e/o assunti per più di 4 settimane nei 2 mesi precedenti l'iscrizione)

• Storia di malattia autoimmune cronica (ad es. lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener, morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, ipofisite, ecc.) con malattia sintomatica nei 3 anni precedenti l'arruolamento. Nota: la vitiligine attiva o una storia di vitiligine non costituiranno una base per l'esclusione. Inoltre, una storia passata di certa autoimmunità, ad es. l'artrite reumatoide o la tiroidite possono essere consentite a discrezione del ricercatore principale (PI) a condizione che sia stata quiescente per un minimo di tre anni. Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  4. Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  6. Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) (se clinicamente indicato), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV).

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. tomografia computerizzata (TC) premedicazione)
  • Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

• Pazienti di sesso femminile che allattano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Pexa-Vec, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Pexa-Vec. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Allergia o ipersensibilità nota all'IP
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
• Storia della sindrome di sarcoidosi
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) maggiore o uguale a 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Storia di reazioni di ipersensibilità a prodotti anticorpali umani o di topo.
• Pazienti con ferite chirurgiche non cicatrizzate da più di 30 giorni
• Grave condizione infiammatoria della pelle in corso (come determinato dall'investigatore) che richiede cure mediche
• Storia di eczema grave (come determinato dall'investigatore) che richiede cure mediche
• Pazienti con tumore(i) che invade una struttura vascolare maggiore (ad es. carotide) o altra struttura anatomica chiave (ad es. vie aeree polmonari) in caso di tumefazione e/o necrosi tumorale post-trattamento (consentito coinvolgimento epatico e della vena porta)
• Pazienti con tumori epatici in una posizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero potenzialmente determinare effetti avversi clinici significativi se si dovesse verificare gonfiore post-trattamento del tumore, incluso il sito del dotto biliare comune
• Ascite clinicamente significativa e/o a rapido accumulo, versamenti pericardici e/o pleurici. L'ascite lieve che non preclude la biopsia tumorale sicura come specificato dal protocollo è consentita a discrezione del medico curante.
• Condizioni mediche, secondo il giudizio dello sperimentatore, che predispongono il paziente a un rischio medico spiacevole in caso di carico di volume (ad es. bolo di fluido endovenoso [IV]), tachicardia o ipotensione durante o dopo il trattamento con Pexa-Vec
• Qualsiasi trapianto di organi precedente o pianificato (ad es. trapianto di fegato)
• Pazienti che hanno manifestato una grave reazione sistemica o un effetto collaterale a seguito di una precedente vaccinazione con vaccinia
• Saturazione dell'ossigeno (O2) della pulsossimetria <90% a riposo in aria ambiente