Um estudo de fase I/II do vírus oncolítico Pexa-Vec em combinação com a inibição do ponto de controle imunológico no câncer colorretal refratário

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter confirmação histopatológica de Carcinoma Colorretal (CRC) pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) antes de entrar neste estudo.
• Os pacientes devem ter progredido, ter sido intolerantes ou recusados ​​regimes quimioterapêuticos anteriores contendo oxaliplatina e irinotecano à base de fluorouracil e ter doença que não é passível de ressecção potencialmente curativa. Os pacientes que têm um tumor de oncogene viral homólogo do sarcoma de rato de Kirsten conhecido (KRAS) devem ter progredido, sido intolerantes ou recusados ​​a quimioterapia baseada em cetuximabe ou panitumumabe.
• Os tumores do paciente devem ser documentados como microssatélites estáveis ​​(MSS) por análise genética ou imuno-histoquímica OU microssatélites elevados com progressão documentada da doença após terapia anti-Programmed cell death protein 1 (PD1)/Programmed death-ligand 1 (PDL1).
• Os pacientes devem ter pelo menos um foco de doença metastática passível de biópsia pré e durante o tratamento e estar dispostos a se submeter a isso. Idealmente, a lesão biopsiada não deve ser uma das lesões-alvo mensuráveis, embora isso possa ficar a critério dos investigadores.
• Todos os pacientes inscritos deverão ter doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de Pexa-Vec em combinação com tremelimumabe e/ou durvalumabe em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Os pacientes devem ter função aceitável de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal da instituição
  • Hemoglobina (Hb) > 9g/dl
  • Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) glutamato-piruvato transaminase sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser menor ou igual a 5x o limite superior do normal (ULN)
  • Creatinina <1,5X limite superior normal da instituição, OU
  • depuração de creatinina maior ou igual a 45 mL/min/1,73 m(2), conforme calculado abaixo, para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os efeitos de Pexa-Vec, durvalumabe e tremelimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 180 dias após a última dose de terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres com idade igual ou superior a 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, fizessem quimioterapia- menopausa induzida com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Peso corporal >35kg

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outros agentes de investigação), radioterapia de grande campo ou cirurgia de grande porte devem aguardar 4 semanas após a conclusão do tratamento antes de entrar o estudo.
• Nenhuma exposição prévia à terapia imunomediada, incluindo, mas não limitada a, outra proteína associada a linfócitos T anti-citotóxica 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-morte celular programada anticorpos ligante 2 (anti-PD-L2), incluindo vacinas anticancerígenas terapêuticas. A exceção a isso são aqueles cujos tumores são MSI-hi e são refratários à monoterapia anti-PD1.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Atribuição de IP anterior no presente estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Incapacidade de suspender o tratamento com medicação anti-hipertensiva (incluindo, mas não limitado a: diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA], antagonistas da aldosterona, etc.) por 48 horas antes e após cada administração de Pexa-Vec.
• Pacientes com hipertensão grave que, na opinião do investigador, não podem suspender a medicação anti-hipertensiva por 48 horas antes e depois da administração de Pexa-Vec.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau maior ou igual a 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Pacientes com neuropatia de Grau maior ou igual a 2 serão avaliados caso a caso
• Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, hipertensão (pressão arterial sistólica (PA) > 160, PA diastólica > 100), infecção sistêmica ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes não controlada ou doença psiquiátrica /situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Para pacientes com histórico de doença cardiovascular, consulta de cardiologia. Ecocardiograma, depuração de troponina e creatinina devem ser obtidos antes da inscrição. NOTA: Pacientes com doença cardíaca ativa (p. miocardite e infarto do miocárdio) dentro de 12 meses da entrada no estudo são excluídos da participação no estudo.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) recebendo terapia antirretroviral foram excluídos deste estudo devido à possibilidade de interações farmacocinéticas entre os medicamentos antirretrovirais e o agente em investigação. Pacientes HIV positivos que não recebem terapia antirretroviral são excluídos devido à possibilidade de que Durvalumabe ou Tremelimumabe possam piorar sua condição e a probabilidade de que a condição subjacente possa obscurecer a atribuição de eventos adversos.
• Imunodeficiência significativa conhecida devido a doença subjacente (p. HIV/síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e/ou medicação imunossupressora, incluindo corticosteróides em altas doses (definido como maior ou igual a 20 mg/dia de prednisona ou equivalente, que está em andamento no momento da inscrição e/ou foi tomado por mais menos de 4 semanas nos 2 meses anteriores à inscrição)

• Histórico de doença autoimune crônica (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, hipofisite, etc.) com doença sintomática nos 3 anos anteriores à inscrição. Observação: vitiligo ativo ou histórico de vitiligo não serão base para exclusão. Além disso, uma história passada de certa autoimunidade, por ex. artrite reumatoide ou tireoidite podem ser permitidas a critério do investigador principal (PI), desde que estejam inativas por no mínimo três anos. As seguintes são exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Podem ser incluídos pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
  6. Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia.
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose (TB) (se clinicamente indicado), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com Infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV).

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. pré-medicação para tomografia computadorizada (TC)
  • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Observação:

Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Pexa-Vec, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Pexa-Vec. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade a IP
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• História da síndrome da sarcoidose
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) maior ou igual a 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Indivíduos com convulsões descontroladas
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Histórico de reação de hipersensibilidade a produtos de anticorpos humanos ou de camundongos.
• Pacientes com feridas cirúrgicas não cicatrizadas há mais de 30 dias
• Condição inflamatória grave contínua da pele (conforme determinado pelo investigador) que requer tratamento médico
• Histórico de eczema grave (conforme determinado pelo investigador) que requer tratamento médico
• Pacientes com tumor(es) invadindo uma estrutura vascular importante (p. artéria carótida) ou outra estrutura anatômica chave (p. vias respiratórias pulmonares) em caso de edema e/ou necrose tumoral pós-tratamento (envolvimento hepático e da veia porta é permitido)
• Pacientes com tumores hepáticos em um local que resultaria potencialmente em efeitos adversos clínicos significativos na opinião do investigador se o inchaço pós-tratamento do tumor ocorresse, inclusive no local do ducto biliar comum
• Ascite clinicamente significativa e/ou de rápida acumulação, derrames pericárdicos e/ou pleurais. A ascite leve que não impede a biópsia tumoral segura, conforme o protocolo especificado, é permitida a critério do médico assistente.
• Condições médicas, de acordo com o julgamento do investigador, que predispõem o paciente a riscos médicos indesejáveis ​​no caso de sobrecarga de volume (por exemplo, infusão intravenosa [IV] em bolus de fluido), taquicardia ou hipotensão durante ou após o tratamento com Pexa-Vec
• Qualquer transplante de órgão anterior ou planejado (por exemplo, transplante de fígado)
• Pacientes que apresentaram uma reação sistêmica grave ou efeito colateral como resultado de uma vacinação anterior com vaccinia
• Oximetria de pulso com saturação de oxigênio (O2) <90% em repouso em ar ambiente