En fase I/II undersøgelse af Pexa-Vec onkolytisk virus i kombination med immun checkpoint hæmning i refraktær kolorektal cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histopatologisk bekræftelse af kolorektalt karcinom (CRC) af Laboratory of Pathology af National Cancer Institute (NCI), før de går ind i denne undersøgelse.
• Patienter skal have udviklet sig på, været intolerante over for eller nægtet tidligere oxaliplatin- og irinotecan-holdigt, fluorouracil-baseret, kemoterapeutisk regime og have en sygdom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende resektion. Patienter, som har en kendt Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) vildtypetumor, skal have udviklet sig, været intolerante over for eller nægtet cetuximab eller panitumumab-baseret kemoterapi.
• Patientens tumorer skal dokumenteres at være mikrosatellitstabile (MSS) enten ved genetisk analyse eller immunhistokemi ELLER mikrosatellithøje med dokumenteret sygdomsprogression efter anti-Programmeret celledødsprotein 1 (PD1)/Programmeret dødsligand 1 (PDL1) behandling.
• Patienter skal have mindst ét ​​fokus på metastatisk sygdom, der er modtagelig for biopsi før og efter behandling og være villige til at gennemgå dette. Ideelt set bør den biopsierede læsion ikke være en af ​​de målbare læsioner, selvom dette kan være op til efterforskernes skøn.
• Alle tilmeldte patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier.
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​Pexa-Vec i kombination med tremelimumab og/eller durvalumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1

• Patienter skal have acceptabel organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • Blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin mindre end eller lig med 1,5X institutionens øvre normalgrænse
  • Hæmoglobin (Hb) > 9g/dl
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat-pyruvat transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være mindre end eller lig med 5x øvre normalgrænse (ULN)
  • Kreatinin <1,5X institution øvre normalgrænse, ELLER
  • kreatininclearance større end eller lig med 45 ml/min/1,73 m(2), som beregnet nedenfor, for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Patienten skal kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Virkningerne af Pexa-Vec, durvalumab og tremelimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og op til 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste tidsperiode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder over eller lig med 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi- induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Kropsvægt >35 kg

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har haft anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin behandling, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøgelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større operation skal vente 4 uger efter afsluttet behandling, før de påbegyndes Studiet.
• Ingen tidligere eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andet anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmeret celledød ligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, herunder terapeutiske anticancervacciner. Undtagelsen fra dette er dem, hvis tumorer er MSI-hi og er refraktære over for anti-PD1 monoterapi.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Tidligere IP-opgave i nærværende undersøgelse
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Manglende evne til at standse behandlingen med antihypertensiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: diuretika, betablokkere, angiotensinkonverterende enzym [ACE]-hæmmere, aldosteronantagonister osv.) i 48 timer før og efter hver Pexa-Vec-administration.
• Patienter med svær hypertension, som efter investigatorens opfattelse ikke kan tilbageholde antihypertensiv medicin i 48 timer før og efter Pexa-Vec administration.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade større end eller lig med 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter med grad over eller lig med 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag
• Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, hypertension (systolisk blodtryk (BP) > 160, diastolisk BP > 100), igangværende eller aktiv systemisk infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret diabetes eller psykiatrisk sygdom /sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. For patienter med en historie med hjertekarsygdomme, kardiologisk konsultation. Ekkokardiogram, troponin- og kreatininclearance skal indhentes før indskrivning. BEMÆRK: Patienter med aktiv hjertesygdom (f. myokarditis og myokardieinfarkt) inden for 12 måneder efter undersøgelsens start er udelukket fra undersøgelsesdeltagelsen.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der modtager antiretroviral behandling, er udelukket fra denne undersøgelse på grund af muligheden for farmakokinetiske interaktioner mellem antiretrovirale lægemidler og forsøgsmidlet. HIV-positive patienter, der ikke får antiretroviral behandling, er udelukket på grund af muligheden for, at Durvalumab eller Tremelimumab kan forværre deres tilstand og sandsynligheden for, at den underliggende tilstand kan skjule tilskrivningen af ​​bivirkninger.
• Kendt betydelig immundefekt på grund af underliggende sygdom (f. HIV/erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) og/eller immunsuppressiv medicin inklusive højdosis kortikosteroider (defineret som større end eller lig med 20 mg/dag prednison eller tilsvarende, som er igangværende på tidspunktet for tilmeldingen og/eller blev taget i mere end 4 uger inden for de foregående 2 måneder efter tilmelding)

• Anamnese med kronisk autoimmun sygdom (f. systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose, Addisons sygdom, multipel sklerose, Graves sygdom, Hashimotos thyroiditis, hypofysitis osv.) med symptomatisk sygdom inden for de 3 år før indskrivning. Bemærk: Aktiv vitiligo eller en historie med vitiligo vil ikke være grundlag for udelukkelse. Derudover har en tidligere historie med visse autoimmuniteter, f.eks. rheumatoid arthritis eller thyroiditis kan tillades efter principal investigator (PI) skøn, forudsat at den har været i ro i mindst tre år. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
  6. Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis, Crohns), irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test (hvis klinisk indiceret), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. computertomografi (CT) scanning præmedicinering)
  • Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

• Kvindelige patienter, der ammer. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Pexa-Vec, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Pexa-Vec. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
• Historie om sarkoidose syndrom
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) større end eller lig med 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias korrektion
• Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Personer med ukontrollerede anfald
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Anamnese med overfølsomhedsreaktion over for antistofprodukter fra mennesker eller mus.
• Patienter med uhelede operationssår i mere end 30 dage
• Igangværende alvorlig inflammatorisk hudtilstand (som bestemt af efterforskeren), der kræver medicinsk behandling
• Anamnese med alvorligt eksem (som bestemt af efterforskeren), der kræver medicinsk behandling
• Patienter med tumor(er), der invaderer en større vaskulær struktur (f.eks. halspulsåren) eller anden vigtig anatomisk struktur (f.eks. lungeluftveje) i tilfælde af tumorhævelse og/eller nekrose efter behandlingen (involvering af lever- og portvene tilladt)
• Patienter med levertumorer på et sted, der potentielt ville resultere i signifikante kliniske bivirkninger efter investigator, hvis der skulle opstå tumorhævelse efter behandling, herunder på stedet for den fælles galdegang
• Klinisk signifikant og/eller hurtigt akkumulerende ascites, perikardie og/eller pleural effusion. Mild ascites, der ikke udelukker sikker tumorbiopsi som specificeret protokol, er tilladt efter den behandlende læges skøn.
• Medicinske tilstande, ifølge investigators vurdering, der disponerer patienten for uønsket medicinsk risiko i tilfælde af volumenbelastning (f.eks. intravenøs [IV] væskebolusinfusion), takykardi eller hypotension under eller efter behandling med Pexa-Vec
• Enhver tidligere eller planlagt organtransplantation (f.eks. levertransplantation)
• Patienter, der oplevede en alvorlig systemisk reaktion eller bivirkning som følge af en tidligere vaccination med vaccinia
• Pulsoximetri oxygen (O2) mætning <90 % i hvile på rumluft