Un estudio de fase I/II del virus oncolítico Pexa-Vec en combinación con la inhibición del punto de control inmunitario en el cáncer colorrectal refractario

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener confirmación histopatológica de carcinoma colorrectal (CRC) por parte del Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes deben haber progresado, haber sido intolerantes o haber rechazado un régimen quimioterapéutico previo que contenga oxaliplatino e irinotecán, basado en fluorouracilo y tener una enfermedad que no sea susceptible de una resección potencialmente curativa. Los pacientes que tienen un tumor conocido de tipo salvaje del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) deben haber progresado, ser intolerantes o rechazar la quimioterapia basada en cetuximab o panitumumab.
• Se debe documentar que los tumores del paciente son microsatélites estables (MSS), ya sea mediante análisis genético o inmunohistoquímica O microsatélites altos con progresión documentada de la enfermedad después de la terapia con anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/ligando de muerte programada 1 (PDL1).
• Los pacientes deben tener al menos un foco de enfermedad metastásica que sea susceptible de biopsia antes y durante el tratamiento y estar dispuestos a someterse a ella. Idealmente, la lesión de la biopsia no debe ser una de las lesiones medibles objetivo, aunque esto puede quedar a discreción de los investigadores.
• Se requerirá que todos los pacientes inscritos tengan una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Pexa-Vec en combinación con tremelimumab y/o durvalumab en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

• Los pacientes deben tener una función aceptable de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal de la institución
  • Hemoglobina (Hb) > 9g/dl
  • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) glutamato-piruvato transaminasa sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser menor o igual a 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Creatinina <1,5 veces el límite superior normal de la institución, O
  • aclaramiento de creatinina mayor o igual a 45 ml/min/1,73 m(2), como se calcula a continuación, para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Se desconocen los efectos de Pexa-Vec, durvalumab y tremelimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de tratamiento combinado de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab, lo que sea mayor. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres mayores o iguales a 50 años se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, recibieron quimioterapia- Menopausia inducida con última menstruación hace >1 año, o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Peso corporal >35 kg

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes que hayan recibido terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo grande o cirugía mayor deben esperar 4 semanas después de completar el tratamiento antes de ingresar. el estudio.
• Sin exposición previa a terapia mediada por el sistema inmunitario que incluye, entre otros, otra proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-muerte celular programada anticuerpos contra el ligando 2 (anti-PD-L2), incluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer. La excepción a esto son aquellos cuyos tumores son MSI-hi y son refractarios a la monoterapia anti-PD1.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Asignación previa de IP en el presente estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Incapacidad para suspender el tratamiento con medicamentos antihipertensivos (incluidos, entre otros: diuréticos, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA], antagonistas de la aldosterona, etc.) durante 48 horas antes y después de cada administración de Pexa-Vec.
• Pacientes con hipertensión grave que, en opinión del investigador, no pueden suspender la medicación antihipertensiva durante las 48 horas previas y posteriores a la administración de Pexa-Vec.
• Cualquier toxicidad no resuelta Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del NCI Grado mayor o igual a 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los pacientes con grado mayor o igual a 2 de neuropatía serán evaluados caso por caso.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión (presión arterial sistólica (PA) > 160, PA diastólica > 100), infección sistémica en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica /situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio. Para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, consulta de cardiología. Se debe obtener un ecocardiograma, la depuración de troponina y creatinina antes de la inscripción. NOTA: Los pacientes con enfermedad cardíaca activa (p. miocarditis e infarto de miocardio) dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio están excluidos de la participación en el estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral están excluidos de este estudio debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos antirretrovirales y el agente en investigación. Los pacientes VIH positivos que no reciben terapia antirretroviral están excluidos debido a la posibilidad de que Durvalumab o Tremelimumab empeoren su condición y la probabilidad de que la condición subyacente pueda oscurecer la atribución de eventos adversos.
• Inmunodeficiencia significativa conocida debida a una enfermedad subyacente (p. VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o medicamentos inmunosupresores, incluidos corticosteroides en dosis altas (definidos como 20 mg/día o más de prednisona o equivalente que esté en curso en el momento de la inscripción y/o se haya tomado durante más de 4 semanas dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción)

• Antecedentes de enfermedad autoinmune crónica (p. lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener, enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hipofisitis, etc.) con enfermedad sintomática dentro de los 3 años anteriores a la inscripción. Nota: El vitíligo activo o un historial de vitíligo no serán una base para la exclusión. Además, antecedentes de cierta autoinmunidad, p. La artritis reumatoide o la tiroiditis pueden permitirse según el criterio del investigador principal (PI), siempre que haya estado inactiva durante un mínimo de tres años. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
  3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
  6. Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con la diarrea.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) (si está clínicamente indicada), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C. Pacientes con Infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC).

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación por tomografía computarizada (TC))
  • Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota:

Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

• Pacientes mujeres que están amamantando. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Pexa-Vec, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Pexa-Vec. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a IP
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
• Historia del síndrome de sarcoidosis
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) mayor o igual a 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a productos de anticuerpos humanos o de ratón.
• Pacientes con heridas quirúrgicas sin cicatrizar durante más de 30 días
• Condición inflamatoria grave en curso de la piel (según lo determinado por el investigador) que requiere tratamiento médico
• Historial de eczema severo (según lo determinado por el investigador) que requiere tratamiento médico
• Pacientes con tumor(es) que invaden una estructura vascular importante (p. arteria carótida) u otra estructura anatómica clave (p. vías respiratorias pulmonares) en caso de inflamación y/o necrosis tumoral posterior al tratamiento (se permite la afectación hepática y de la vena porta)
• Pacientes con tumores hepáticos en una ubicación que, según la opinión del investigador, podría provocar efectos clínicos adversos significativos si se produjera una inflamación tumoral posterior al tratamiento, incluso en el sitio del colédoco.
• Ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, derrames pericárdicos y/o pleurales. La ascitis leve que no excluye la biopsia segura del tumor según lo especificado en el protocolo se permite a discreción del médico tratante.
• Condiciones médicas, a juicio del investigador, que predisponen al paciente a un riesgo médico adverso en caso de carga de volumen (p. infusión en bolo de líquido intravenoso [IV]), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con Pexa-Vec
• Cualquier trasplante de órgano previo o planificado (p. trasplante de hígado)
• Pacientes que experimentaron una reacción sistémica grave o un efecto secundario como resultado de una vacunación previa con vaccinia
• Saturación de oxígeno (O2) de oximetría de pulso <90% en reposo con aire ambiente