En fas I/II-studie av Pexa-Vec onkolytiskt virus i kombination med immunkontrollpunktshämning vid refraktär kolorektal cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha histopatologisk bekräftelse av kolorektalt karcinom (CRC) av Laboratory of Pathology vid National Cancer Institute (NCI) innan de går in i denna studie.
• Patienterna måste ha progredierat med, varit intoleranta mot eller vägrat tidigare oxaliplatin- och irinotekan-innehållande, fluorouracilbaserad, kemoterapeutisk regim och ha en sjukdom som inte är mottaglig för potentiellt botande resektion. Patienter som har en känd vildtypstumör från Kirsten råttsarkom (KRAS) måste ha progredierat, varit intoleranta mot eller vägrat cetuximab eller panitumumab-baserad kemoterapi.
• Patientens tumörer måste dokumenteras vara mikrosatellitstabila (MSS) antingen genom genetisk analys eller immunhistokemi ELLER mikrosatellithöga med dokumenterad sjukdomsprogression efter anti-Programmerad celldödsprotein 1 (PD1)/Programmerad dödsligand 1 (PDL1) terapi.
• Patienter måste ha minst ett fokus på metastaserande sjukdom som är mottagligt för biopsi före och under behandling och vara villiga att genomgå detta. Helst bör den biopsierade lesionen inte vara en av de målbara lesionerna, även om detta kan vara upp till utredarnas bedömning.
• Alla inskrivna patienter kommer att behöva ha en mätbar sjukdom enligt kriteriet Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Pexa-Vec i kombination med tremelimumab och/eller durvalumab till patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1

• Patienter måste ha acceptabel organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL
  • Blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5X institutionens övre normalgräns
  • Hemoglobin (Hb) > 9g/dl
  • Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamat-pyruvattransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara mindre än eller lika med 5x övre normalgräns (ULN)
  • Kreatinin <1,5X institution övre normalgräns, ELLER
  • kreatininclearance större än eller lika med 45 ml/min/1,73 m(2), som beräknat nedan, för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Patienten måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Effekterna av Pexa-Vec, durvalumab och tremelimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 180 dagar efter den sista dosen av kombinationsbehandling med durvalumab + tremelimumab eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab som monoterapi, beroende på vilken tidsperiod som är längre. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor äldre än eller lika med 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för >1 år sedan, haft kemoterapi- inducerade klimakteriet med senaste mens för mer än ett år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Kroppsvikt >35 kg

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har fått behandling mot cancer (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar eller andra undersökningsmedel), strålbehandling i stort fält eller större operation måste vänta 4 veckor efter avslutad behandling innan de påbörjas studien.
• Ingen tidigare exponering för immunmedierad terapi inklusive, men inte begränsat till, annat anti-cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat protein 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-programmerad celldöd ligand 2 (anti-PD-L2) antikroppar, inklusive terapeutiska anticancervacciner. Undantaget från detta är de vars tumörer är MSI-hi och är refraktära mot anti-PD1 monoterapi.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Tidigare IP-uppgift i denna studie
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Oförmåga att avbryta behandlingen med antihypertensiv medicin (inklusive men inte begränsat till: diuretika, betablockerare, angiotensinomvandlande enzym [ACE]-hämmare, aldosteronantagonister etc.) i 48 timmar före och efter varje administrering av Pexa-Vec.
• Patienter med svår hypertoni som enligt utredaren inte kan hålla inne blodtryckssänkande medicin i 48 timmar före och efter administrering av Pexa-Vec.
• All olöst toxicitet NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad större än eller lika med 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna
• Patienter med grad större än eller lika med 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall
• Patienter med kända hjärnmetastaser kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, hypertoni (systoliskt blodtryck (BP) > 160, diastoliskt blodtryck > 100), pågående eller aktiv systemisk infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad diabetes eller psykiatrisk sjukdom /sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav. För patienter med en historia av hjärt-kärlsjukdom, kardiologisk konsultation. Ekokardiogram, troponin och kreatininclearance måste erhållas före inskrivning. OBS: Patienter med aktiv hjärtsjukdom (t.ex. myokardit och hjärtinfarkt) inom 12 månader efter att studien påbörjats är uteslutna från studiedeltagande.
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som får antiretroviral terapi exkluderas från denna studie på grund av möjligheten till farmakokinetiska interaktioner mellan antiretrovirala läkemedel och prövningsmedlet. HIV-positiva patienter som inte får antiretroviral behandling utesluts på grund av möjligheten att Durvalumab eller Tremelimumab kan förvärra deras tillstånd och sannolikheten att det underliggande tillståndet kan skymma biverkningar.
• Känd signifikant immunbrist på grund av underliggande sjukdom (t. HIV/förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och/eller immunsuppressiv medicin inklusive högdos kortikosteroider (definierad som större än eller lika med 20 mg/dag prednison eller motsvarande som pågår vid tidpunkten för inskrivningen och/eller togs i mer än 4 veckor under de föregående 2 månaderna efter registreringen)

• Anamnes med kronisk autoimmun sjukdom (t. systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatosis, Addisons sjukdom, multipel skleros, Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit, hypofysit, etc.) med symtomatisk sjukdom inom 3 år före inskrivning. Obs: Aktiv vitiligo eller en historia av vitiligo kommer inte att vara en grund för uteslutning. Dessutom har en tidigare historia av viss autoimmunitet t.ex. reumatoid artrit eller tyreoidit kan tillåtas enligt huvudprövares (PI) bedömning förutsatt att den har varit vilande i minst tre år. Följande är undantag från detta kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning
  3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas
  5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
  6. Aktiv eller historia av inflammatorisk tarmsjukdom (kolit, Crohns), irritabel tarmsjukdom, celiaki eller andra allvarliga, kroniska, gastrointestinala tillstånd associerade med diarré.
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulos (TB) testning (om kliniskt indicerat), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV) antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för hepatit C virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA).

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. premedicinering med datortomografi (CT)
  • Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Notera:

Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

• Kvinnliga patienter som ammar. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med Pexa-Vec, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Pexa-Vec. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Känd allergi eller överkänslighet mot IP
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.
• Historien om sarkoidossyndrom
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) större än eller lika med 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Försökspersoner med okontrollerade anfall
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Historik med överkänslighetsreaktioner mot humana eller musantikroppsprodukter.
• Patienter med oläkta operationssår i mer än 30 dagar
• Pågående allvarligt inflammatoriskt hudtillstånd (som bestämts av utredaren) som kräver medicinsk behandling
• Historik med allvarliga eksem (enligt utredarens bedömning) som kräver medicinsk behandling
• Patienter med tumör(er) som invaderar en större vaskulär struktur (t.ex. halspulsådern) eller annan viktig anatomisk struktur (t.ex. pulmonell luftväg) i händelse av tumörsvullnad och/eller nekros efter behandling (lever- och portvenen tillåts)
• Patienter med levertumörer på en plats som potentiellt skulle kunna resultera i betydande kliniska biverkningar enligt utredarens åsikt om tumörsvullnad efter behandling skulle uppstå, inklusive vid platsen för den gemensamma gallgången
• Kliniskt signifikant och/eller snabbt ackumulerande ascites, perikardiell och/eller pleurautgjutning. Mild ascites som inte utesluter säker tumörbiopsi enligt protokollet är tillåtet enligt den behandlande läkarens bedömning.
• Medicinska tillstånd, enligt utredarens bedömning, som predisponerar patienten för otillåten medicinsk risk i händelse av volymbelastning (t. intravenös [IV] vätskebolusinfusion), takykardi eller hypotoni under eller efter behandling med Pexa-Vec
• Alla tidigare eller planerade organtransplantationer (t.ex. levertransplantation)
• Patienter som upplevt en allvarlig systemisk reaktion eller biverkning till följd av en tidigare vaccination med vaccinia
• Pulsoximetrisyrgas (O2) mättnad <90 % i vila på rumsluft