Fáze I/II studie onkolytického viru Pexa-Vec v kombinaci s inhibicí imunitního kontrolního bodu u refrakterního kolorektálního karcinomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít před vstupem do této studie histopatologické potvrzení kolorektálního karcinomu (CRC) Laboratoří patologie Národního institutu pro rakovinu (NCI).
• Pacienti museli progredovat, netolerovat nebo odmítat předchozí chemoterapeutický režim na bázi fluorouracilu obsahující oxaliplatinu a irinotekan a mít onemocnění, které není přístupné potenciálně kurativní resekci. Pacienti se známým nádorem divokého typu s virovým onkogenním homologem virového onkogenu potkaního sarkomu Kirsten (KRAS) museli progredovat, museli netolerovat nebo odmítat chemoterapii na bázi cetuximabu nebo panitumumabu.
• Nádory pacienta musí být zdokumentovány jako mikrosatelitně stabilní (MSS) buď genetickou analýzou, nebo imunohistochemicky NEBO mikrosatelitně vysoké s dokumentovanou progresí onemocnění po léčbě proteinem 1 programované buněčné smrti (PD1)/ligandem programované smrti 1 (PDL1).
• Pacienti musí mít alespoň jedno ohnisko metastatického onemocnění, které je přístupné biopsii před léčbou a během léčby, a musí být ochotni ji podstoupit. V ideálním případě by bioptická léze neměla být jednou z cílových měřitelných lézí, i když to může být na uvážení zkoušejících.
• Všichni zapsaní pacienti budou muset mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití přípravku Pexa-Vec v kombinaci s tremelimumabem a/nebo durvalumabem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Pacienti musí mít přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty větší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normy instituce
  • Hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být menší nebo rovna 5násobku horní hranice normálu (ULN)
  • Kreatinin <1,5násobek horní hranice normy podle instituce, NEBO
  • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 45 ml/min/1,73 m(2), jak je vypočteno níže, pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas
• Účinky Pexa-Vec, durvalumabu a tremelimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 180 dnů po poslední dávce kombinovanou terapii durvalumabem + tremelimumabem nebo 90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, co je delší časové období. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy starší nebo rovné 50 letům by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, podstoupily chemoterapii- vyvolala menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Tělesná hmotnost > 35 kg

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu (chemoterapii, imunoterapii, endokrinní terapii, cílenou léčbu, biologickou léčbu, embolizaci nádoru, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřovací látky), velkopolní radioterapii nebo velký chirurgický zákrok, musí po ukončení léčby počkat 4 týdny před vstupem studium; studie.
• Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na, jiného anticytotoxického proteinu 4 spojeného s T-lymfocyty (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-programované buněčné smrti protilátky proti ligandu 2 (anti-PD-L2), včetně terapeutických protirakovinných vakcín. Výjimkou jsou ty, jejichž nádory jsou MSI-hi a jsou refrakterní na monoterapii anti-PD1.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Předchozí přidělení IP v této studii
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Neschopnost přerušit léčbu antihypertenzní medikací (včetně mimo jiné: diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu [ACE], antagonistů aldosteronu atd.) na 48 hodin před a po každé aplikaci Pexa-Vec.
• Pacienti s těžkou hypertenzí, kteří podle názoru zkoušejícího nemohou vysadit antihypertenzní léčbu po dobu 48 hodin před a po podání Pexa-Vec.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň vyšší než nebo rovný 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Pacienti se stupněm neuropatie vyšším nebo rovným 2 budou hodnoceni případ od případu
• Pacienti se známými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, hypertenze (systolický krevní tlak (TK) > 160, diastolický TK > 100), probíhající nebo aktivní systémová infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes nebo psychiatrické onemocnění /sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze, kardiologická konzultace. Před zařazením do studie je nutné provést echokardiogram, clearance troponinu a kreatininu. POZNÁMKA: Pacienti s aktivním srdečním onemocněním (např. myokarditida a infarkt myokardu) do 12 měsíců od vstupu do studie jsou vyloučeni z účasti ve studii.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) užívající antiretrovirovou terapii jsou z této studie vyloučeni kvůli možnosti farmakokinetických interakcí mezi antiretrovirovými léky a zkoumanou látkou. HIV pozitivní pacienti, kteří nedostávají antiretrovirovou léčbu, jsou vyloučeni kvůli možnosti, že Durvalumab nebo Tremelimumab může zhoršit jejich stav, a pravděpodobnosti, že základní onemocnění může zastínit přisouzení nežádoucích účinků.
• Známá významná imunodeficience způsobená základním onemocněním (např. HIV/syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo imunosupresivní léky včetně vysokých dávek kortikosteroidů (definované jako vyšší nebo rovné 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, které v době zařazení do studie přetrvávají a/nebo byly užívány déle než 4 týdny během předchozích 2 měsíců od zápisu)

• Chronické autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza, Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, hypofyzitida atd.) se symptomatickým onemocněním během 3 let před zařazením. Poznámka: Aktivní vitiligo nebo vitiligo v anamnéze nebudou základem pro vyloučení. Kromě toho, minulost určité autoimunity, např. revmatoidní artritida nebo tyreoiditida mohou být povoleny podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) za předpokladu, že byly v klidu po dobu minimálně tří let. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Mohou být zahrnuti pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  6. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem.
• Historie aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu (TB) (pokud je klinicky indikováno), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s prodělaná nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV).

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace počítačovou tomografií (CT)
  • Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

• Pacientky, které kojí. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem Pexa-Vec, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem Pexa-Vec. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na IP
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
• Syndrom sarkoidózy v anamnéze
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) vyšší nebo rovný 470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
• Pacienti s intersticiální plicní chorobou nebo pneumonitidou v anamnéze
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Anamnéza hypersenzitivní reakce na produkty lidských nebo myších protilátek.
• Pacienti s nezhojenými operačními ranami déle než 30 dní
• Přetrvávající závažný zánětlivý stav kůže (jak určil zkoušející) vyžadující lékařské ošetření
• Těžký ekzém v anamnéze (jak určil zkoušející) vyžadující lékařské ošetření
• Pacienti s nádorem (nádory) napadajícími hlavní vaskulární strukturu (např. krční tepna) nebo jiná klíčová anatomická struktura (např. plicní cesty) v případě otoku a/nebo nekrózy nádoru po léčbě (povoleno postižení jater a portální žíly)
• Pacienti s nádory jater v místě, které by podle názoru zkoušejícího mohlo mít za následek významné klinické nežádoucí účinky, pokud by po léčbě došlo k otoku nádoru, včetně místa společného žlučovodu
• Klinicky významný a/nebo rychle se hromadící ascites, perikardiální a/nebo pleurální výpotek. Mírný ascites, který nevylučuje bezpečnou biopsii nádoru podle specifikovaného protokolu, je povolen podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Zdravotní stavy, podle úsudku zkoušejícího, které pacienta predisponují k nežádoucímu zdravotnímu riziku v případě objemové zátěže (např. intravenózní [IV] bolusová infuze tekutiny), tachykardie nebo hypotenze během nebo po léčbě přípravkem Pexa-Vec
• Jakákoli předchozí nebo plánovaná transplantace orgánů (např. transplantace jater)
• Pacienti, kteří zaznamenali závažnou systémovou reakci nebo vedlejší účinek v důsledku předchozího očkování vakcínou
• Pulzní oxymetrie saturace kyslíkem (O2) < 90 % v klidu na vzduchu v místnosti