Badanie fazy I/II wirusa onkolitycznego Pexa-Vec w połączeniu z hamowaniem immunologicznego punktu kontrolnego w opornym na leczenie raku jelita grubego

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histopatologiczne raka jelita grubego (CRC) przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI) przed przystąpieniem do tego badania.
• Pacjenci muszą mieć progresję, nie tolerować lub odmówić wcześniejszego schematu chemioterapeutycznego zawierającego oksaliplatynę i irynotekan, opartego na fluorouracylu i mieć chorobę, która nie podlega potencjalnie leczniczej resekcji. Pacjenci ze znanym guzem typu dzikiego mięsaka szczurów mięsaka Kirstena (KRAS) musieli wykazywać progresję, nietolerancję lub odmowę chemioterapii opartej na cetuksymabie lub panitumumabie.
• Guzy pacjenta muszą być udokumentowane jako stabilne mikrosatelitarnie (MSS) za pomocą analizy genetycznej lub immunohistochemii LUB wysokiej mikrosatelitarnie z udokumentowaną progresją choroby po terapii anty-białkiem programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1)/ligandem programowanej śmierci 1 (PDL1).
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko choroby przerzutowej, które można poddać biopsji przed i w trakcie leczenia, i muszą być chętni do poddania się tej biopsji. W idealnym przypadku zmiana pobrana z biopsji nie powinna być jedną z docelowych mierzalnych zmian, chociaż może to zależeć od uznania badaczy.
• Wszyscy włączeni pacjenci będą musieli mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania produktu Pexa-Vec w skojarzeniu z tremelimumabem i/lub durwalumabem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Pacjenci muszą mieć akceptowalną funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty większe lub równe 3000/mcL
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy
  • Hemoglobina (Hb) > 9g/dl
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) Stężenie aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy (SGPT) w surowicy mniejsze lub równe 2,5 x górna granica normy, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być mniejsza lub równa 5-krotności górnej granicy normy (GGN)
  • Kreatynina <1,5X górna granica normy instytucji, OR
  • klirens kreatyniny większy lub równy 45 ml/min/1,73 m(2), jak obliczono poniżej, dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Wpływ Pexa-Vec, durwalumabu i tremelimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub mechanicznej; durwalumab + tremelimumab w terapii skojarzonej lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku co najmniej 50 lat byłyby uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały chemioterapię- indukowana menopauza z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Masa ciała >35kg

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy przeszli terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną, terapię celowaną, terapię biologiczną, embolizację guza, przeciwciała monoklonalne lub inne środki badawcze), radioterapię wielkopolową lub duży zabieg chirurgiczny, muszą odczekać 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przed włączeniem badania.
• Brak wcześniejszej ekspozycji na terapię immunologiczną, w tym między innymi inne antycytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4), anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-programowana śmierć komórki ligand 2 (anty-PD-L2), w tym terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe. Wyjątkiem są te, których guzy są MSI-hi i są oporne na monoterapię anty-PD1.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Poprzednie przypisanie adresu IP w niniejszym badaniu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Niemożność przerwania leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi (w tym między innymi: lekami moczopędnymi, beta-blokerami, inhibitorami konwertazy angiotensyny [ACE], antagonistami aldosteronu itp.) na 48 godzin przed i po każdym podaniu produktu Pexa-Vec.
• Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którzy w opinii badacza nie mogą odstawić leków hipotensyjnych na 48 godzin przed i po podaniu Pexa-Vec.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stopień większy lub równy 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci z neuropatią stopnia wyższego lub równego 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która zakłóciłaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi nadciśnienie (ciśnienie skurczowe (BP) > 160, rozkurczowe BP > 100), trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna /sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami studiów. Dla pacjentów z chorobami układu krążenia w wywiadzie konsultacja kardiologiczna. Przed włączeniem do badania należy wykonać echokardiogram, klirens troponiny i kreatyniny. UWAGA: Pacjenci z czynną chorobą serca (np. zapalenie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania są wykluczeni z udziału w badaniu.
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe są wykluczeni z tego badania ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych między lekami przeciwretrowirusowymi a badanym środkiem. Pacjenci z HIV nieotrzymujący leczenia przeciwretrowirusowego są wykluczeni ze względu na możliwość pogorszenia ich stanu przez durwalumab lub tremelimumab oraz prawdopodobieństwo, że stan podstawowy może przesłonić przypisanie zdarzeń niepożądanych.
• Znany znaczny niedobór odporności spowodowany chorobą podstawową (np. HIV/zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS) i/lub leki immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy w dużych dawkach (zdefiniowane jako prednizon w dawce większej lub równej 20 mg/dobę lub odpowiednik, które są stosowane w momencie włączenia do badania i/lub były przyjmowane przez dłuższy czas niż 4 tygodnie w ciągu ostatnich 2 miesięcy rejestracji)

• Historia przewlekłych chorób autoimmunologicznych (np. toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera, choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, zapalenie przysadki itp.) z objawami choroby w ciągu 3 lat przed włączeniem. Uwaga: aktywne bielactwo lub bielactwo w wywiadzie nie będzie podstawą do wykluczenia. Ponadto przebyta historia pewnych autoimmunizacji, np. reumatoidalne zapalenie stawów lub zapalenie tarczycy może być dopuszczone według uznania głównego badacza (PI), pod warunkiem że nie występowało przez co najmniej trzy lata. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
  6. Aktywna lub przebyta choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie w kierunku gruźlicy (jeśli istnieją wskazania kliniczne), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. przebyta lub wyleczona infekcja HBV (zdefiniowana jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. tomografia komputerowa (TK) premedykacja)
  • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga:

Pacjenci, jeśli zostali włączeni do badania, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

• Pacjentki karmiące piersią. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki preparatem Pexa-Vec, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem Pexa-Vec. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na IP
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
• Historia zespołu sarkoidozy
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) większy lub równy 470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu korekty Fredericii
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Historia reakcji nadwrażliwości na produkty zawierające ludzkie lub mysie przeciwciała.
• Pacjenci z niezagojonymi ranami chirurgicznymi dłużej niż 30 dni
• Trwający ciężki stan zapalny skóry (określony przez Badacza) wymagający leczenia
• Historia ciężkiego wyprysku (określonego przez Badacza) wymagającego leczenia
• Pacjenci z guzem naciekającym główną strukturę naczyniową (np. tętnica szyjna) lub inna kluczowa struktura anatomiczna (np. dróg oddechowych płuc) w przypadku obrzęku i/lub martwicy guza po leczeniu (dopuszczalne zajęcie żyły wątrobowej i wrotnej)
• Pacjenci z guzami wątroby w lokalizacji, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie spowodować istotne kliniczne działania niepożądane w przypadku wystąpienia obrzęku guza po leczeniu, w tym w miejscu ujścia przewodu żółciowego wspólnego
• Klinicznie istotne i/lub szybko gromadzące się wodobrzusze, wysięki osierdziowe i/lub opłucnowe. Łagodne wodobrzusze, które nie wyklucza bezpiecznej biopsji guza zgodnie z określonym protokołem, jest dozwolone według uznania lekarza prowadzącego.
• Warunki medyczne, według oceny badacza, które predysponują pacjenta do nieprzewidzianego ryzyka medycznego w przypadku obciążenia objętościowego (np. dożylny [IV] płynny wlew w bolusie), tachykardia lub niedociśnienie w trakcie lub po leczeniu produktem Pexa-Vec
• Każdy wcześniejszy lub planowany przeszczep narządu (np. przeszczep wątroby)
• Pacjenci, u których wystąpiła ciężka reakcja ogólnoustrojowa lub działanie niepożądane w wyniku wcześniejszego szczepienia krowianką
• Pulsoksymetria nasycenia tlenem (O2) <90% w spoczynku na powietrzu pokojowym