Une étude de phase I/II du virus oncolytique Pexa-Vec en association avec l'inhibition du point de contrôle immunitaire dans le cancer colorectal réfractaire

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir une confirmation histopathologique du carcinome colorectal (CRC) par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI) avant de participer à cette étude.
• Les patients doivent avoir progressé, être intolérants ou avoir refusé un traitement chimiothérapeutique antérieur contenant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan à base de fluorouracile et avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative. Les patients qui ont une tumeur de type sauvage homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten (KRAS) doivent avoir progressé, être intolérants ou avoir refusé une chimiothérapie à base de cétuximab ou de panitumumab.
• Les tumeurs du patient doivent être documentées comme étant microsatellites stables (MSS) soit par analyse génétique ou immunohistochimie OU microsatellites élevés avec progression documentée de la maladie suite à une thérapie anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1)/ligand de mort programmé 1 (PDL1).
• Les patients doivent avoir au moins un foyer de maladie métastatique qui se prête à une biopsie avant et pendant le traitement et être disposés à subir celle-ci. Idéalement, la lésion biopsiée ne devrait pas être l'une des lésions mesurables cibles, bien que cela puisse être à la discrétion des enquêteurs.
• Tous les patients inscrits devront avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de Pexa-Vec en association avec le tremelimumab et/ou le durvalumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Les patients doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale de l'établissement
  • Hémoglobine (Hb) > 9g/dl
  • Aspartate aminotransférase (AST) glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) sérique inférieure ou égale à 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être inférieur ou égal à 5x la limite supérieure de la normale (ULN)
  • Créatinine < 1,5 X la limite supérieure de la normale de l'établissement, OU
  • clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 mL/min/1,73 m(2), tel que calculé ci-dessous, pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit
• Les effets de Pexa-Vec, du durvalumab et du tremelimumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, selon la période la plus longue. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes âgées de 50 ans ou plus seraient considérées comme post-ménopausiques si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une chimiothérapie- ménopause induite avec les dernières règles il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Poids corporel> 35 kg

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients ayant suivi une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autres agents de recherche), une radiothérapie à grand champ ou une intervention chirurgicale majeure doivent attendre 4 semaines après la fin du traitement avant d'entrer l'étude.
• Aucune exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres protéines anti-cytotoxiques associées aux lymphocytes T 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-mort cellulaire programmée les anticorps anti-ligand 2 (anti-PD-L2), y compris les vaccins thérapeutiques anticancéreux. L'exception à cela concerne ceux dont les tumeurs sont MSI-hi et sont réfractaires à la monothérapie anti-PD1.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Attribution IP précédente dans la présente étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Incapacité à suspendre le traitement avec des médicaments antihypertenseurs (y compris, mais sans s'y limiter : les diurétiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA], les antagonistes de l'aldostérone, etc.) pendant 48 heures avant et après chaque administration de Pexa-Vec.
• Patients souffrant d'hypertension sévère qui, de l'avis de l'investigateur, ne peuvent pas suspendre le traitement antihypertenseur pendant 48 heures avant et après l'administration de Pexa-Vec.
• Toute toxicité non résolue NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade supérieur ou égal à 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les patients atteints de neuropathie de grade supérieur ou égal à 2 seront évalués au cas par cas
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension (pression artérielle systolique (TA) > 160, TA diastolique > 100), infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, diabète non contrôlé ou maladie psychiatrique /situations sociales qui limiteraient le respect des exigences d'études. Pour les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires, consultation en cardiologie. L'échocardiogramme, la clairance de la troponine et de la créatinine doivent être obtenus avant l'inscription. REMARQUE : Les patients atteints d'une maladie cardiaque active (par ex. myocardite et infarctus du myocarde) dans les 12 mois suivant l'entrée à l'étude sont exclus de la participation à l'étude.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) recevant un traitement antirétroviral sont exclus de cette étude en raison de la possibilité d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments antirétroviraux et l'agent expérimental. Les patients séropositifs pour le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral sont exclus en raison de la possibilité que le Durvalumab ou le Tremelimumab puissent aggraver leur état et la probabilité que l'affection sous-jacente puisse masquer l'attribution des événements indésirables.
• Immunodéficience significative connue due à une maladie sous-jacente (par ex. VIH/syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et/ou médicaments immunosuppresseurs, y compris corticostéroïdes à forte dose (définis comme étant supérieurs ou égaux à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent en cours au moment de l'inscription et/ou pris pendant plus de plus de 4 semaines au cours des 2 mois précédant l'inscription)

• Antécédents de maladie auto-immune chronique (par ex. lupus érythémateux disséminé ou granulomatose de Wegener, maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Graves, thyroïdite de Hashimoto, hypophysite, etc.) avec une maladie symptomatique dans les 3 ans précédant l'inscription. Remarque : Le vitiligo actif ou un antécédent de vitiligo ne sera pas un motif d'exclusion. De plus, des antécédents de certaines auto-immunités, par ex. la polyarthrite rhumatoïde ou la thyroïdite peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal (PI) à condition qu'elle soit au repos depuis au moins trois ans. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  2. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
  3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus
  5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
  6. Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), de maladie du côlon irritable, de maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) (si cliniquement indiqué), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C. une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC).

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie (TDM))
  • Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Note:

Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

• Patientes qui allaitent. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Pexa-Vec, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Pexa-Vec. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue à la PI
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Histoire du syndrome de sarcoïdose
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) supérieur ou égal à 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Sujets avec crises incontrôlées
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité aux produits d'anticorps humains ou de souris.
• Patients avec des plaies chirurgicales non cicatrisées depuis plus de 30 jours
• Affection cutanée inflammatoire sévère en cours (telle que déterminée par l'investigateur) nécessitant un traitement médical
• Antécédents d'eczéma sévère (tel que déterminé par l'investigateur) nécessitant un traitement médical
• Les patients présentant une ou des tumeurs envahissant une structure vasculaire majeure (par ex. carotide) ou une autre structure anatomique clé (par ex. voies respiratoires pulmonaires) en cas de gonflement et/ou de nécrose tumorale post-traitement (atteinte hépatique et veine porte autorisée)
• Patients atteints de tumeurs hépatiques dans un endroit qui pourrait entraîner des effets indésirables cliniques importants de l'avis de l'investigateur si un gonflement tumoral post-traitement devait se produire, y compris au site du canal cholédoque
• Ascite cliniquement significative et/ou s'accumulant rapidement, épanchements péricardiques et/ou pleuraux. Une ascite légère qui n'empêche pas une biopsie tumorale sûre selon le protocole spécifié est autorisée à la discrétion du médecin traitant.
• Conditions médicales, selon le jugement de l'investigateur, qui prédisposent le patient à un risque médical fâcheux en cas de charge volumique (par ex. perfusion intraveineuse [IV] de bolus de liquide), tachycardie ou hypotension pendant ou après le traitement par Pexa-Vec
• Toute greffe d'organe antérieure ou planifiée (par ex. greffe du foie)
• Patients ayant présenté une réaction systémique grave ou un effet secondaire à la suite d'une précédente vaccination contre la vaccine
• Saturation en oxygène (O2) de l'oxymétrie de pouls <90 % au repos à l'air ambiant