난치성 대장암에서 면역 체크포인트 억제와 병용한 Pexa-Vec 종양 용해 바이러스의 I/II상 연구

• 포함 기준:
• 환자는 본 연구에 참여하기 전에 국립 암 연구소(NCI)의 병리학 실험실에서 대장암(CRC)의 조직병리학적 확인을 받아야 합니다.
• 환자는 이전의 옥살리플라틴 및 이리노테칸 함유, 플루오로우라실 기반, 화학요법 요법을 진행했거나 내약적이지 않았거나 거부해야 하며 잠재적으로 근치적 절제가 불가능한 질병이 있어야 합니다. 알려진 Kirsten 쥐 육종 바이러스성 암유전자 상동체(KRAS) 야생형 종양이 있는 환자는 진행되었거나 세툭시맙 또는 파니투무맙 기반 화학요법을 거부했거나 내약성이 없었어야 합니다.
• 환자의 종양은 유전자 분석 또는 면역조직화학 또는 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1(PD1)/프로그램된 사멸-리간드 1(PDL1) 요법 후 문서화된 질병 진행과 함께 미세부수체-높음에 의해 미세부수체 안정(MSS)으로 문서화되어야 합니다.
• 환자는 치료 전 및 치료 중 생검을 받을 수 있는 적어도 하나의 전이성 질환 병소를 가지고 있어야 하며 이를 기꺼이 받아야 합니다. 이상적으로 생검된 병변은 대상 측정 가능한 병변 중 하나가 아니어야 하지만 이는 조사자의 재량에 달려 있습니다.
• 등록된 모든 환자는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 18세 이상의 연령. 현재 18세 미만의 환자에서 트레멜리무맙 및/또는 더발루맙과 병용한 Pexa-Vec의 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1

• 환자는 아래에 정의된 대로 허용 가능한 기관 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 3,000/mcL 이상의 백혈구
  • 1,500/mcL 이상의 절대 호중구 수
  • 혈소판 100,000/mcL 이상
  • 총 빌리루빈이 정상치의 1.5배 이하 기관 상한
  • 헤모글로빈(Hb) > 9g/dl
  • Aspartate aminotransferase (AST) 혈청 glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT)/Alanine aminotransferase (ALT) 혈청 glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) 간 전이가 존재하지 않는 한 기관 정상의 2.5배 이하. 정상 상한치(ULN)의 5배 이하
  • 크레아티닌 <1.5X 기관 정상 상한, 또는
  • 크레아티닌 청소율 45 mL/min/1.73 이상 크레아티닌 수치가 제도적 정상보다 높은 환자의 경우 m(2), 아래에서 계산됨
• 환자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
• 발달중인 인간 태아에 대한 Pexa-Vec, durvalumab 및 tremelimumab의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 이 약을 마지막으로 투여한 후 최대 180일 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용요법 또는 더발루맙 단독요법의 마지막 투여 후 90일 중 더 긴 기간. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

• 폐경 전 여성 환자에 대한 폐경 후 상태 또는 음성 소변 또는 혈청 임신 검사의 증거. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

  • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 외과 적 불임 수술 (양측 난소 절제술 또는 자궁 적출술)을 받았습니다.
  • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태를 유지하고, 마지막 월경이 1년을 초과하는 방사선 유발 폐경을 겪었고, 화학 요법을 받은 경우 폐경 후로 간주됩니다. 마지막 월경이 1년 이상 지난 유도된 폐경 또는 외과적 불임술(양측 난소절제술, 양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우. 피험자는 후속 조치를 포함하여 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 체중 >35kg

제외 기준:

• 항암요법(항암요법, 면역요법, 내분비요법, 표적요법, 생물학적요법, 종양색전술, 단클론항체 또는 기타 조사약제), 광역 방사선요법 또는 대수술을 받은 환자는 치료완료 후 4주를 기다려야 입소 가능 연구.
• 다른 항세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4), 항-PD-1, 항-PD-L1 및 항-프로그램화된 세포 사멸을 포함하되 이에 국한되지 않는 면역 매개 요법에 대한 사전 노출 없음 치료용 항암 백신을 포함한 리간드 2(항-PD-L2) 항체. 이에 대한 예외는 종양이 MSI-hi이고 항-PD1 단독 요법에 불응성인 경우입니다.
• 연구 계획 및/또는 수행에 참여
• 현재 연구에서 이전 IP 할당
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
• 각 Pexa-Vec 투여 전후 48시간 동안 항고혈압제(이뇨제, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소[ACE] 억제제, 알도스테론 길항제 등을 포함하되 이에 국한되지 않음) 치료를 중단할 수 없음.
• 연구자의 의견에 따라 Pexa-Vec 투여 전후 48시간 동안 항고혈압제를 중단할 수 없는 중증 고혈압 환자.
• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 2 이상의 미해결 독성 NCI 유해 사례에 대한 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 2 이상
• 등급이 2 이상인 신경병증 환자는 사례별로 평가됩니다.
• 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외됩니다.
• 고혈압(수축기 혈압(BP) > 160, 확장기 혈압 > 100), 진행 중이거나 활동성 전신 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 조절되지 않는 당뇨병 또는 정신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질환 /연구 요건 준수를 제한하는 사회적 상황. 심혈관 질환의 병력이 있는 환자의 경우, 심장학 상담. 심초음파, 트로포닌 및 크레아티닌 청소율은 등록 전에 얻어야 합니다. 참고: 활동성 심장 질환이 있는 환자(예: 심근염 및 심근경색)은 연구 참여에서 제외됩니다.
• 항레트로바이러스 요법을 받는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 항레트로바이러스 약물과 시험용 제제 사이의 약동학적 상호작용 가능성으로 인해 이 연구에서 제외되었습니다. 항레트로바이러스 요법을 받지 않는 HIV 양성 환자는 Durvalumab 또는 Tremelimumab이 상태를 악화시킬 가능성과 기저 상태가 부작용의 원인을 모호하게 할 가능성 때문에 제외됩니다.
• 기저 질환(예: HIV/후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및/또는 고용량 코르티코스테로이드(20 mg/day 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 것으로 정의되며 등록 당시 진행 중이거나 더 오랫동안 복용한 면역 억제 약물) 등록 직전 2개월 이내 4주 이상)

• 만성 자가면역 질환의 병력(예: 전신성 홍반성 루푸스 또는 베게너육아종증, 에디슨병, 다발성경화증, 그레이브스병, 하시모토갑상선염, 뇌하수체염 등) 등록 전 3년 이내에 증상이 있는 질환 참고: 활동성 백반증 또는 백반증 병력은 배제의 근거가 되지 않습니다. 또한 특정 자가면역의 과거력, 예를 들어 류마티스성 관절염 또는 갑상선염은 최소 3년 동안 활동이 정지된 경우 시험책임자(PI)의 재량에 따라 허용될 수 있습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  1. 백반증 또는 탈모증 환자
  2. 갑상선기능저하증 환자(예. 하시모토 증후군 후) 호르몬 대체에 안정적
  3. 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
  4. 지난 5년 동안 활성 질환이 없는 환자가 포함될 수 있습니다.
  5. 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
  6. 염증성 장 질환(대장염, 크론병), 과민성 장 질환, 셀리악병 또는 설사와 관련된 기타 심각한 만성 위장 상태의 활동성 또는 병력.
• 활동성 원발성 면역결핍의 병력
• 결핵(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견을 포함하는 임상 평가, 결핵(TB) 검사(임상적으로 필요한 경우), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염을 포함한 활동성 감염. 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

• 더발루맙 또는 트레멜리무맙의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
  • 프레드니손 또는 이와 동등한 <<10mg/일>>을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
  • 과민 반응(예: 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 전처치)
  • IP의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령했습니다. 메모:

등록된 환자는 IP를 받는 동안 그리고 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.

• 모유 수유중인 여성 환자. 산모가 펙사벡으로 치료를 받는 경우 이차적으로 수유 영아에게 부작용이 발생할 가능성은 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 산모가 펙사벡으로 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• IP에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증
• 치료군 할당과 관계없이 이전의 durvalumab 및/또는 tremelimumab 임상 연구에서 사전 무작위배정 또는 치료.
• 유육종증 증후군의 병력
• Fredericia's Correction을 사용하여 3개의 심전도(ECG)에서 계산된 470ms 이상의 심박수(QTc)에 대해 보정된 평균 QT 간격
• 간질성폐질환 또는 폐렴의 병력이 있는 환자
• 조절되지 않는 발작이 있는 피험자
• 연수막 암종증의 병력
• 인간 또는 마우스 항체 제품에 대한 과민 반응의 병력.
• 30일 이상 치유되지 않은 수술 상처가 있는 환자
• 의학적 치료를 필요로 하는 진행 중인 심각한 염증성 피부 상태(조사관에 의해 결정됨)
• 의학적 치료를 필요로 하는 심각한 습진(조사자가 결정한 대로)의 이력
• 주요 혈관 구조를 침범하는 종양이 있는 환자(예: 경동맥) 또는 기타 주요 해부학적 구조(예: 치료 후 종양 부종 및/또는 괴사(간 및 문맥 침범 허용됨)의 경우 폐 기도)
• 총담관 부위를 포함하여 치료 후 종양 종창이 발생할 경우 조사자의 의견에 따라 잠재적으로 심각한 임상적 부작용을 초래할 수 있는 위치에 간 종양이 있는 환자
• 임상적으로 중요하고 빠르게 축적되는 복수, 심낭 및/또는 흉막 삼출액. 지정된 프로토콜에 따라 안전한 종양 생검을 방해하지 않는 가벼운 복수는 치료 의사의 재량에 따라 허용됩니다.
• 시험관의 판단에 따라 체적 부하 시 환자가 예상치 못한 의학적 위험에 빠지기 쉬운 의학적 상태(예: Pexa-Vec 치료 중 또는 치료 후 정맥 주사[IV] 체액 일시 주입), 빈맥 또는 저혈압
• 이전 또는 계획된 장기 이식(예: 간 이식)
• 과거 백시니아 접종으로 인해 심각한 전신반응 또는 부작용이 나타난 환자
• 맥박 산소 측정기 산소(O2) 포화도 < 실내 공기에서 90% 미만