Исследование фазы I/II онколитического вируса Pexa-Vec в сочетании с ингибированием иммунных контрольных точек при рефрактерном колоректальном раке

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистопатологическое подтверждение колоректальной карциномы (CRC) в Лаборатории патологии Национального института рака (NCI) до включения в это исследование.
• Пациенты должны иметь прогрессирование, непереносимость или отказ от предшествующего химиотерапевтического режима, содержащего оксалиплатин и иринотекан, на основе фторурацила, и иметь заболевание, которое не поддается потенциально излечивающей резекции. Пациенты с известной опухолью дикого типа гомолога вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена (KRAS) должны иметь прогрессирование, непереносимость или отказ от химиотерапии на основе цетуксимаба или панитумумаба.
• Опухоли пациента должны быть задокументированы как микросателлитно-стабильные (MSS) либо с помощью генетического анализа, либо с помощью иммуногистохимии ИЛИ как микросателлитные с подтвержденным прогрессированием заболевания после терапии против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD1)/лиганда запрограммированной смерти 1 (PDL1).
• У пациентов должен быть хотя бы один очаг метастатического заболевания, поддающийся биопсии до и во время лечения, и они должны быть готовы пройти ее. В идеале биопсийное поражение не должно быть одним из целевых измеримых поражений, хотя это может быть на усмотрение исследователей.
• Все зарегистрированные пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении препарата Пекса-Век в комбинации с тремелимумабом и/или дурвалумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

• Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы учреждения
  • Гемоглобин (Hb) > 9 г/дл
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) меньше или равна 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть меньше или равно 5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН)
  • Креатинин <в 1,5 раза выше верхней границы нормы, ИЛИ
  • клиренс креатинина больше или равен 45 мл/мин/1,73 m(2), как рассчитано ниже, для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия
• Влияние препарата Пекса-Век, дурвалумаба и тремелимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 180 дней после приема последней дозы препарата. комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или через 90 дней после введения последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины старше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями> 1 года назад, химиотерапия- индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия). Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Масса тела >35 кг

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, прошедшие противораковую терапию (химиотерапию, иммунотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, биологическую терапию, эмболизацию опухоли, моноклональные антитела или другие исследовательские агенты), лучевую терапию с большим полем зрения или обширную хирургическую операцию, должны подождать 4 недели после завершения лечения перед поступлением в клинику. учеба.
• Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другой антицитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-запрограммированную гибель клеток антитела к лиганду 2 (анти-PD-L2), включая терапевтические противораковые вакцины. Исключением являются те, у кого опухоли относятся к MSI-hi и не поддаются монотерапии анти-PD1.
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Невозможность приостановить лечение антигипертензивными препаратами (включая, помимо прочего: диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [АПФ], антагонисты альдостерона и т. д.) на 48 часов до и после каждого введения препарата Пекса-Век.
• Пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, которые, по мнению исследователя, не могут воздержаться от приема антигипертензивных препаратов в течение 48 часов до и после введения препарата Пекса-Век.
• Любая нерешенная токсичность NCI Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Степень выше или равна 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Пациенты с невропатией степени выше или равной 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, гипертензию (систолическое артериальное давление (АД) > 160, диастолическое АД > 100), текущую или активную системную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемый диабет или психическое заболевание. /социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований обучения. Для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе консультация кардиолога. Эхокардиограмма, клиренс тропонина и креатинина должны быть получены до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с активным заболеванием сердца (например, миокардит и инфаркт миокарда) в течение 12 месяцев после включения в исследование исключаются из участия в исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, исключаются из этого исследования из-за возможности фармакокинетических взаимодействий между антиретровирусными препаратами и исследуемым агентом. ВИЧ-положительные пациенты, не получающие антиретровирусную терапию, исключаются из-за возможности того, что дурвалумаб или тремелимумаб могут ухудшить их состояние, а также вероятности того, что основное заболевание может скрыть атрибуцию нежелательных явлений.
• Известный значительный иммунодефицит вследствие основного заболевания (например, ВИЧ/синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и/или иммуносупрессивные препараты, включая высокие дозы кортикостероидов (определяемые как более или равные 20 мг/день преднизолона или его эквивалента, которые продолжают приниматься на момент регистрации и/или принимались более чем 4 недели в течение предыдущих 2 месяцев после зачисления)

• Хронические аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, системная красная волчанка или гранулематоз Вегенера, болезнь Аддисона, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, гипофизит и др.) с симптомами заболевания в течение 3 лет до зачисления. Примечание. Активное витилиго или наличие витилиго в анамнезе не является основанием для исключения. Кроме того, в прошлом были определенные аутоиммунные заболевания, например. ревматоидный артрит или тиреоидит могут быть разрешены по усмотрению главного исследователя (PI) при условии, что они не проявлялись в течение как минимум трех лет. Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Могут быть включены пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет.
  5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
  6. Активное или имеющееся в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (колит, болезнь Крона), заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей.
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) (при наличии клинических показаний), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. Пациенты с перенесенная или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (ВГС).

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация)
  • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание:

Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

• Пациентки женского пола, кормящие грудью. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери препаратом Пекса-Век, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение препаратом Пекса-Век. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к IP
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
• Синдром саркоидоза в анамнезе
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc), превышающий или равный 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредериции.
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе
• Субъекты с неконтролируемыми припадками
• История лептоменингеального карциноматоза
• Реакция гиперчувствительности на продукты антител человека или мыши в анамнезе.
• Пациенты с незаживающими операционными ранами более 30 дней
• Продолжающееся тяжелое воспалительное состояние кожи (по определению исследователя), требующее медицинского лечения.
• Тяжелая экзема в анамнезе (по определению исследователя), требующая лечения
• Пациенты с опухолью (опухолями), прорастающей в крупную сосудистую структуру (например, сонная артерия) или другая ключевая анатомическая структура (например, легочные дыхательные пути) в случае набухания и/или некроза опухоли после лечения (допускается вовлечение печени и воротной вены)
• Пациенты с опухолями печени в месте, которое, по мнению исследователя, потенциально может привести к значительным клиническим побочным эффектам, если возникнет отек опухоли после лечения, в том числе в месте общего желчного протока
• Клинически значимый и/или быстро накапливающийся асцит, перикардиальный и/или плевральный выпот. Легкий асцит, который не препятствует безопасной биопсии опухоли, как указано в протоколе, допускается по усмотрению лечащего врача.
• Медицинские состояния, по мнению исследователя, которые предрасполагают пациента к неблагоприятному медицинскому риску в случае объемной нагрузки (например, внутривенное [в/в] болюсное вливание жидкости), тахикардия или гипотензия во время или после лечения препаратом Пекса-Век
• Любая предшествующая или планируемая трансплантация органов (например, пересадка печени)
• Пациенты с тяжелой системной реакцией или побочным эффектом в результате предыдущей вакцинации вакциной против коровьей оспы.
• Пульсоксиметрия Насыщение кислородом (O2) <90% в покое на комнатном воздухе