Pexa-Vec 溶瘤病毒联合免疫检查点抑制治疗难治性结直肠癌的 I/II 期研究

• 纳入标准：
• 在进入本研究之前，患者必须通过美国国家癌症研究所 (NCI) 的病理学实验室对结直肠癌 (CRC) 进行组织病理学确认。
• 患者必须在之前的含奥沙利铂和伊立替康、以氟尿嘧啶为基础的化疗方案中出现进展、不耐受或拒绝，并且患有不适合潜在治愈性切除术的疾病。 患有已知 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (KRAS) 野生型肿瘤的患者必须已经进展，不能耐受或拒绝基于西妥昔单抗或帕尼单抗的化疗。
• 必须通过遗传分析或免疫组织化学证明患者的肿瘤是微卫星稳定的 (MSS)，或者在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)/程序性死亡配体 1 (PDL1) 治疗后有记录的疾病进展的微卫星高。
• 患者必须至少有一个转移性疾病灶，可以接受治疗前和治疗中的活检，并且愿意接受这种检查。 理想情况下，活检病变不应是目标可测量病变之一，尽管这可由研究人员自行决定。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准，所有入组患者都必须患有可测量的疾病。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于 Pexa-Vec 与 tremelimumab 和/或 durvalumab 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1

• 患者必须具有如下定义的可接受的器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 总胆红素小于或等于 1.5X 机构正常上限
  • 血红蛋白 (Hb) > 9g/dl
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍，除非存在肝转移，在这种情况下必须小于或等于正常上限 (ULN) 的 5 倍
  • 肌酐 <1.5X 机构正常上限，或
  • 肌酐清除率大于或等于 45 mL/min/1.73 m(2)，如下计算，对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书
• Pexa-Vec、durvalumab 和 tremelimumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间和最后一次服用药物后的 180 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） durvalumab + tremelimumab 联合治疗或最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天，以较长时间为准。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • 大于或等于 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则被视为绝经后，最后一次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，接受过化学疗法-末次月经 >1 年前绝经，或接受绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 体重>35kg

排除标准：

• 接受过抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体或其他研究药物）、大视野放疗或大手术的患者必须在完成治疗后等待4周才能进入研究。
• 之前没有接触过免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)、抗 PD-1、抗 PD-L1 和抗程序性细胞死亡配体 2（抗 PD-L2）抗体，包括治疗性抗癌疫苗。 例外情况是那些肿瘤为 MSI-hi 且抗 PD1 单一疗法难以治疗的患者。
• 参与研究的计划和/或实施
• 本研究中的先前 IP 分配
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 无法在每次 Pexa-Vec 给药前后 48 小时内暂停使用抗高血压药物（包括但不限于：利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 [ACE] 抑制剂、醛固酮拮抗剂等）治疗。
• 研究者认为不能在 Pexa-Vec 给药前后 48 小时内停用抗高血压药物的严重高血压患者。
• 任何未解决的毒性 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 大于或等于先前抗癌治疗的 2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 神经病变等级大于或等于 2 级的患者将根据具体情况进行评估
• 已知有脑转移的患者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于高血压（收缩压 (BP) > 160，舒张压 > 100）、持续或活动性全身感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、无法控制的糖尿病或精神疾病/会限制遵守学习要求的社交情况。 对于有心血管病史的患者，请心脏病科会诊。 入学前必须获得超声心动图、肌钙蛋白和肌酐清除率。 注：患有活动性心脏病的患者（例如 入研究后 12 个月内患有心肌炎和心肌梗塞）被排除在研究参与之外。
• 接受抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者被排除在本研究之外，因为抗逆转录病毒药物与研究药物之间可能存在药代动力学相互作用。 未接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者被排除在外，因为 Durvalumab 或 Tremelimumab 可能会使他们的病情恶化，并且潜在病症可能掩盖不良事件的归因。
• 由于基础疾病（例如， HIV/获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 和/或免疫抑制药物，包括大剂量皮质类固醇（定义为大于或等于 20 毫克/天泼尼松或等效药物，在入组时持续服用和/或服用时间超过入学前 2 个月内不超过 4 周）

• 慢性自身免疫病史（例如 系统性红斑狼疮或韦格纳肉芽肿、艾迪生病、多发性硬化症、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、垂体炎等）入组前3年内有症状性疾病。 注意：活动性白斑病或白斑病病史不能作为排除的依据。 此外，某些自身免疫病的既往病史，例如 类风湿性关节炎或甲状腺炎可以根据主要研究者 (PI) 的判断允许，前提是它已经静止至少三年。 以下是此标准的例外情况：

  1. 白斑或脱发患者
  2. 甲状腺功能减退症患者（例如 桥本综合症后）激素替代治疗稳定
  3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可能包括在内
  5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
  6. 炎症性肠病（结肠炎、克罗恩病）、肠易激疾病、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重、慢性、胃肠道疾病的活动性或病史。
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及结核病 (TB) 检测（如果有临床指征）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎。过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 仅当聚合酶链反应对丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 计算机断层扫描 (CT) 扫描术前用药）
  • 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 笔记：

如果入组，患者在接受 IP 时和最后一次 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。

• 正在哺乳的女性患者。 由于母亲接受 Pexa-Vec 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 Pexa-Vec 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 已知对 IP 过敏或过敏
• 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
• 结节病综合征史
• 使用 Fredericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算出大于或等于 470 毫秒的针对心率 (QTc) 校正的平均 QT 间期
• 有间质性肺病或肺炎病史的患者
• 癫痫发作不受控制的受试者
• 软脑膜癌病史
• 对人或小鼠抗体产品的超敏反应史。
• 手术伤口超过30天未愈合的患者
• 需要药物治疗的持续严重炎症性皮肤病（由研究者确定）
• 需要治疗的严重湿疹病史（由研究者确定）
• 肿瘤侵犯主要血管结构（例如血管）的患者 颈动脉）或其他关键解剖结构（例如 肺气道）在治疗后肿瘤肿胀和/或坏死的情况下（允许肝和门静脉受累）
• 研究人员认为，如果发生治疗后肿瘤肿胀，肝脏肿瘤所在位置可能会导致显着临床不良反应的患者，包括胆总管部位
• 有临床意义和/或迅速积聚的腹水、心包和/或胸腔积液。 治疗医师可酌情允许不排除安全肿瘤活检作为指定方案的轻度腹水。
• 根据研究者的判断，医疗条件使患者在容量负荷的情况下容易出现不良医疗风险（例如 Pexa-Vec 治疗期间或之后静脉内 [IV] 液体快速输注）、心动过速或低血压
• 任何先前或计划中的器官移植（例如 肝移植）
• 因先前接种牛痘疫苗而出现严重全身反应或副作用的患者
• 脉搏血氧仪氧 (O2) 饱和度 <90%，在室内空气中静息