Eine Phase-I/II-Studie zum onkolytischen Pexa-Vec-Virus in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmung bei refraktärem Darmkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten müssen vor der Teilnahme an dieser Studie eine histopathologische Bestätigung des kolorektalen Karzinoms (CRC) durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) haben.
• Die Patienten müssen eine vorangegangene Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige, auf Fluorouracil basierende, chemotherapeutische Therapie fortschreiten, diese nicht vertragen oder abgelehnt haben und an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich ist. Patienten mit einem bekannten Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog(KRAS)-Wildtyp-Tumor müssen fortgeschritten sein, eine Cetuximab- oder Panitumumab-basierte Chemotherapie nicht vertragen oder abgelehnt haben.
• Die Tumore des Patienten müssen entweder durch genetische Analyse oder Immunhistochemie ODER durch Mikrosatelliten-Hoch mit dokumentierter Krankheitsprogression nach Anti-Programmierter Zelltod-Protein 1 (PD1)/Programmierter Todes-Ligand 1 (PDL1)-Therapie als Mikrosatelliten-stabil (MSS) dokumentiert werden.
• Die Patienten müssen mindestens einen Herd einer metastasierten Erkrankung haben, der für eine Biopsie vor und während der Behandlung geeignet ist, und bereit sein, sich dieser zu unterziehen. Idealerweise sollte die biopsierte Läsion keine der messbaren Zielläsionen sein, obwohl dies im Ermessen der Untersucher liegen kann.
• Alle aufgenommenen Patienten müssen eine messbare Krankheit nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Pexa-Vec in Kombination mit Tremelimumab und/oder Durvalumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Die Patienten müssen eine akzeptable Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwertes
  • Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein kleiner oder gleich dem 5-fachen der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) sein
  • Kreatinin < 1,5 x Institutsobergrenze des Normalwerts, ODER
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min/1,73 m(2), wie unten berechnet, für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben
• Die Auswirkungen von Pexa-Vec, Durvalumab und Tremelimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis von zu einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie hatten. induzierte Menopause mit letzter Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie oder Hysterektomie). Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Körpergewicht >35kg

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die eine Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Prüfmittel), Großfeldstrahlentherapie oder eine größere Operation erhalten haben, müssen nach Abschluss der Behandlung 4 Wochen warten, bevor sie aufgenommen werden die Studium.
• Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere antizytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Proteine ​​4 (CTLA-4), Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-programmierter Zelltod Ligand-2-Antikörper (Anti-PD-L2), einschließlich therapeutischer Impfstoffe gegen Krebs. Die Ausnahme hiervon bilden diejenigen, deren Tumoren MSI-hi sind und die gegenüber einer Anti-PD1-Monotherapie refraktär sind.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere IP-Zuordnung in der vorliegenden Studie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Unfähigkeit, die Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Diuretika, Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym [ACE]-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten usw.) für 48 Stunden vor und nach jeder Pexa-Vec-Verabreichung auszusetzen.
• Patienten mit schwerem Bluthochdruck, die nach Meinung des Prüfarztes blutdrucksenkende Medikamente nicht 48 Stunden vor und nach der Verabreichung von Pexa-Vec aussetzen können.
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad größer oder gleich 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit einer Neuropathie Grad größer oder gleich 2 werden von Fall zu Fall beurteilt
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hypertonie (systolischer Blutdruck (BD) > 160, diastolischer BD > 100), anhaltende oder aktive systemische Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Diabetes oder psychiatrische Erkrankung /soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden. Für Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kardiologische Beratung. Echokardiogramm, Troponin- und Kreatinin-Clearance müssen vor der Einschreibung erhalten werden. HINWEIS: Patienten mit aktiver Herzerkrankung (z. Myokarditis und Myokardinfarkt) innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und dem Prüfpräparat von dieser Studie ausgeschlossen. HIV-positive Patienten, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit ausgeschlossen, dass Durvalumab oder Tremelimumab ihren Zustand verschlechtern und die Wahrscheinlichkeit, dass die zugrunde liegende Erkrankung die Zuordnung von unerwünschten Ereignissen verschleiert.
• Bekannte signifikante Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung (z. HIV/erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) und/oder immunsuppressive Medikamente, einschließlich hochdosierter Kortikosteroide (definiert als mehr als oder gleich 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, die zum Zeitpunkt der Einschreibung andauernd und/oder länger eingenommen wurden als 4 Wochen innerhalb der vorangegangenen 2 Monate nach der Immatrikulation)

• Vorgeschichte einer chronischen Autoimmunerkrankung (z. systemischer Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose, Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Hypophysitis usw.) mit symptomatischer Erkrankung innerhalb der 3 Jahre vor der Einschreibung. Hinweis: Aktive Vitiligo oder Vitiligo in der Vorgeschichte sind keine Grundlage für den Ausschluss. Darüber hinaus kann eine bestimmte Autoimmunität in der Vorgeschichte, z. rheumatoide Arthritis oder Thyreoiditis kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) zugelassen werden, vorausgesetzt, es wurde mindestens drei Jahre lang ruhig gestellt. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
  6. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests (falls klinisch indiziert) umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit a vergangene oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf Hepatitis C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Computertomographie (CT)-Scan Prämedikation)
  • Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Notiz:

Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

• Weibliche Patienten, die stillen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pexa-Vec ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pexa-Vec behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.
• Geschichte des Sarkoidose-Syndroms
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) größer oder gleich 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf menschliche oder Maus-Antikörperprodukte.
• Patienten mit nicht geheilten Operationswunden für mehr als 30 Tage
• Anhaltender schwerer entzündlicher Hautzustand (wie vom Prüfarzt festgestellt), der eine medizinische Behandlung erfordert
• Schweres Ekzem in der Vorgeschichte (wie vom Prüfarzt festgestellt), das eine medizinische Behandlung erfordert
• Patienten mit Tumor(en), die in eine größere Gefäßstruktur eindringen (z. Halsschlagader) oder andere wichtige anatomische Strukturen (z. pulmonale Atemwege) im Falle einer Tumorschwellung und/oder Nekrose nach der Behandlung (Leber- und Pfortaderbeteiligung erlaubt)
• Patienten mit Lebertumoren an einer Stelle, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise zu erheblichen klinischen Nebenwirkungen führen würde, wenn nach der Behandlung eine Tumorschwellung auftreten würde, einschließlich an der Stelle des gemeinsamen Gallengangs
• Klinisch signifikante und/oder sich schnell anhäufende Aszites, Perikard- und/oder Pleuraergüsse. Leichter Aszites, der eine sichere Tumorbiopsie gemäß Protokoll nicht ausschließt, ist nach Ermessen des behandelnden Arztes zulässig.
• Medizinische Zustände, nach Einschätzung des Prüfarztes, die den Patienten für ein unerwünschtes medizinisches Risiko im Falle einer Volumenbelastung prädisponieren (z. intravenöse [IV] Flüssigkeitsbolusinfusion), Tachykardie oder Hypotonie während oder nach der Behandlung mit Pexa-Vec
• Jede frühere oder geplante Organtransplantation (z. Leber-Transplantation)
• Patienten, bei denen infolge einer früheren Impfung mit Vaccinia eine schwere systemische Reaktion oder Nebenwirkung aufgetreten ist
• Pulsoximetrie-Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % in Ruhe an Raumluft