En fase I/II-studie av Pexa-Vec onkolytisk virus i kombinasjon med immunkontrollpunkthemming ved refraktær tykktarmskreft

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histopatologisk bekreftelse på kolorektalt karsinom (CRC) av Laboratory of Pathology ved National Cancer Institute (NCI) før de går inn i denne studien.
• Pasienter må ha progrediert med, vært intolerante for eller nektet tidligere oksaliplatin- og irinotekanholdig, fluorouracil-basert, kjemoterapeutisk regime og ha sykdom som ikke er mottakelig for potensielt kurativ reseksjon. Pasienter som har en kjent Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) villtypetumor må ha progrediert, vært intolerante overfor eller nektet cetuximab eller panitumumab-basert kjemoterapi.
• Pasientens svulster må dokumenteres å være mikrosatellittstabile (MSS) enten ved genetisk analyse eller immunhistokjemi ELLER mikrosatellitthøye med dokumentert sykdomsprogresjon etter anti-Programmert celledødsprotein 1 (PD1)/Programmert dødsligand 1 (PDL1) terapi.
• Pasienter må ha minst ett fokus for metastatisk sykdom som er mottakelig for biopsi før og under behandling og være villige til å gjennomgå dette. Ideelt sett bør ikke den biopsierte lesjonen være en av de målbare lesjonene, selv om dette kan være opp til etterforskernes skjønn.
• Alle pasienter som er registrert vil bli pålagt å ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1-kriterier.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av Pexa-Vec i kombinasjon med tremelimumab og/eller durvalumab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

• Pasienter må ha akseptabel organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • Blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin mindre enn eller lik 1,5X institusjonens øvre normalgrense
  • Hemoglobin (Hb) > 9g/dl
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat-pyruvat transaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være mindre enn eller lik 5x øvre normalgrense (ULN)
  • Kreatinin <1,5X institusjon øvre normalgrense, ELLER
  • kreatininclearance større enn eller lik 45 ml/min/1,73 m(2), som beregnet nedenfor, for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Pasienten må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Effekten av Pexa-Vec, durvalumab og tremelimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og opptil 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner over eller lik 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, hatt kjemoterapi- indusert menopause med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Kroppsvekt >35 kg

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har hatt anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andre undersøkelsesmidler), storfeltstrålebehandling eller større kirurgi må vente 4 uker etter fullført behandling før de starter studien.
• Ingen tidligere eksponering for immun-mediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, annet anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmert celledød ligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, inkludert terapeutiske vaksiner mot kreft. Unntaket fra dette er de hvis svulster er MSI-hi og er refraktære mot anti-PD1 monoterapi.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Tidligere IP-oppgave i denne studien
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Manglende evne til å avbryte behandlingen med antihypertensiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til: diuretika, betablokkere, angiotensinkonverterende enzym [ACE]-hemmere, aldosteronantagonister, etc.) i 48 timer før og etter hver Pexa-Vec-administrasjon.
• Pasienter med alvorlig hypertensjon som etter utrederens mening ikke kan holde tilbake antihypertensiv medisin i 48 timer før og etter Pexa-Vec-administrasjon.
• Eventuell uløst toksisitet NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad større enn eller lik 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter med grad over eller lik 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak
• Pasienter med kjente hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, hypertensjon (systolisk blodtrykk (BP) > 160, diastolisk BP > 100), pågående eller aktiv systemisk infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert diabetes eller psykiatrisk sykdom /sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. For pasienter med tidligere hjerte- og karsykdommer, kardiologisk konsultasjon. Ekkokardiogram, troponin og kreatininclearance må innhentes før påmelding. MERK: Pasienter med aktiv hjertesykdom (f.eks. myokarditt og hjerteinfarkt) innen 12 måneder etter studiestart er ekskludert fra studiedeltakelse.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som får antiretroviral terapi er ekskludert fra denne studien på grunn av muligheten for farmakokinetiske interaksjoner mellom antiretrovirale medisiner og undersøkelsesmidlet. HIV-positive pasienter som ikke får antiretroviral behandling er ekskludert på grunn av muligheten for at Durvalumab eller Tremelimumab kan forverre tilstanden deres og sannsynligheten for at den underliggende tilstanden kan skjule tilskrivningen av bivirkninger.
• Kjent betydelig immunsvikt på grunn av underliggende sykdom (f. HIV/ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og/eller immundempende medisiner inkludert høydose kortikosteroider (definert som større enn eller lik 20 mg/dag prednison eller tilsvarende som pågår på registreringstidspunktet og/eller ble tatt i mer enn 4 uker i løpet av de foregående 2 månedene etter påmelding)

• Anamnese med kronisk autoimmun sykdom (f. systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose, Addisons sykdom, multippel sklerose, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, hypofysitt, etc.) med symptomatisk sykdom innen 3 år før innmelding. Merk: Aktiv vitiligo eller en historie med vitiligo vil ikke være grunnlag for eksklusjon. I tillegg har en tidligere historie med viss autoimmunitet, f.eks. Revmatoid artritt eller tyreoiditt kan tillates etter hovedforsker (PI) forutsatt at den har vært i ro i minst tre år. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
  2. Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning
  3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes
  5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
  6. Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsykdom (kolitt, Crohns), irritabel tarmsykdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstander assosiert med diaré.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing (hvis klinisk indisert), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for hepatitt C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. premedisinering med datatomografi (CT)
  • Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk:

Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke få levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

• Kvinnelige pasienter som ammer. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Pexa-Vec, bør amming avbrytes hvis moren behandles med Pexa-Vec. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Kjent allergi eller overfølsomhet for IP
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
• Historie med sarkoidose syndrom
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) større enn eller lik 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon
• Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Personer med ukontrollerte anfall
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Anamnese med overfølsomhetsreaksjon på antistoffprodukter fra mennesker eller mus.
• Pasienter med uhelte operasjonssår i mer enn 30 dager
• Pågående alvorlig inflammatorisk hudtilstand (som bestemt av etterforskeren) som krever medisinsk behandling
• Anamnese med alvorlig eksem (som bestemt av etterforskeren) som krever medisinsk behandling
• Pasienter med svulster som invaderer en større vaskulær struktur (f.eks. halspulsåren) eller annen viktig anatomisk struktur (f.eks. lungeluftveier) i tilfelle av tumorhevelse og/eller nekrose etter behandling (involvering av lever og portvene tillatt)
• Pasienter med levertumorer på et sted som potensielt ville resultere i betydelige kliniske bivirkninger etter utrederens oppfatning dersom tumorhevelse etter behandling skulle oppstå, inkludert på stedet for den vanlige gallegangen
• Klinisk signifikant og/eller raskt akkumulerende ascites, perikardiale og/eller pleurale effusjoner. Mild ascites som ikke utelukker sikker tumorbiopsi som spesifisert protokoll er tillatt etter den behandlende legens skjønn.
• Medisinske tilstander, etter etterforskerens vurdering, som disponerer pasienten for uønsket medisinsk risiko i tilfelle volumbelastning (f.eks. intravenøs [IV] væskebolusinfusjon), takykardi eller hypotensjon under eller etter behandling med Pexa-Vec
• Enhver tidligere eller planlagt organtransplantasjon (f.eks. levertransplantasjon)
• Pasienter som opplevde en alvorlig systemisk reaksjon eller bivirkning som følge av en tidligere vaksinasjon med vaccinia
• Pulsoksymetrisk oksygenmetning (O2) <90 % i hvile på romluft