Een fase I/II-studie van Pexa-Vec oncolytisch virus in combinatie met immuuncontrolepuntremming bij refractaire colorectale kanker

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histopathologische bevestiging van colorectaal carcinoom (CRC) hebben door het laboratorium voor pathologie van het National Cancer Institute (NCI) voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• Patiënten moeten progressief zijn geweest bij eerdere oxaliplatine- en irinotecan-bevattende, op fluorouracil gebaseerde, chemotherapeutische regimes, deze intolerantie hebben gehad of hebben geweigerd en een ziekte hebben die niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie. Patiënten met een bekende wildtype tumor van het Kirsten-rattensarcoom, viraal oncogeen homoloog (KRAS), moeten chemotherapie op basis van cetuximab of panitumumab hebben gevorderd, intolerant zijn geweest of deze hebben geweigerd.
• Van de tumoren van de patiënt moet worden gedocumenteerd dat ze microsatellietstabiel (MSS) zijn, hetzij door genetische analyse of immunohistochemie OF microsatelliet-hoog met gedocumenteerde ziekteprogressie na therapie met anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD1)/geprogrammeerd dood-ligand 1 (PDL1).
• Patiënten moeten ten minste één focus van gemetastaseerde ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie vóór en tijdens de behandeling en bereid zijn om dit te ondergaan. Idealiter zou de biopsie-laesie niet een van de meetbare doellaesies moeten zijn, hoewel dit ter beoordeling van de onderzoekers kan zijn.
• Van alle ingeschreven patiënten wordt vereist dat ze een meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van Pexa-Vec in combinatie met tremelimumab en/of durvalumab bij patiënten <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

• Patiënten moeten een acceptabele orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5x de bovengrens van normaal
  • Hemoglobine (Hb) > 9g/dl
  • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/Alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaat-pyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 x de institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 5x bovengrens van normaal (ULN)
  • Creatinine <1,5X instelling bovengrens van normaal, OF
  • creatinineklaring groter dan of gelijk aan 45 ml/min/1,73 m(2), zoals hieronder berekend, voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm
• De patiënt moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen
• De effecten van Pexa-Vec, durvalumab en tremelimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van combinatietherapie met durvalumab + tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie, afhankelijk van wat de langste periode is. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ouder dan of gelijk aan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, door bestraling geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, chemotherapie hebben ondergaan geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Lichaamsgewicht >35kg

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die antikankertherapie hebben gehad (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of andere onderzoeksagentia), grote radiotherapie of een grote operatie moeten 4 weken wachten na het voltooien van de behandeling voordat ze naar binnen gaan de studie.
• Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-PD-L1 en anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (anti-PD-L2) antilichamen, waaronder therapeutische antikankervaccins. De uitzondering hierop zijn degenen van wie de tumoren MSI-hi zijn en ongevoelig zijn voor anti-PD1-monotherapie.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Eerdere IP-opdracht in de huidige studie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Onvermogen om de behandeling met antihypertensiva (inclusief maar niet beperkt tot: diuretica, bètablokkers, angiotensine-converterend-enzym [ACE]-remmers, aldosteronantagonisten, enz.) gedurende 48 uur voor en na elke Pexa-Vec-toediening op te schorten.
• Patiënten met ernstige hypertensie die naar de mening van de onderzoeker gedurende 48 uur voor en na toediening van Pexa-Vec geen antihypertensiva kunnen achterhouden.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad groter dan of gelijk aan 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
• Patiënten met een graad hoger dan of gelijk aan 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld
• Patiënten met bekende hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, hypertensie (systolische bloeddruk (BP) > 160, diastolische bloeddruk > 100), aanhoudende of actieve systemische infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde diabetes of psychiatrische ziekte /sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, raadpleging cardiologie. Echocardiogram, troponine- en creatinineklaring moeten voorafgaand aan inschrijving worden verkregen. OPMERKING: Patiënten met een actieve hartaandoening (bijv. myocarditis en myocardinfarct) binnen 12 maanden na deelname aan het onderzoek zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale therapie krijgen, zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties tussen antiretrovirale medicatie en het onderzoeksmiddel. Hiv-positieve patiënten die geen antiretrovirale therapie krijgen, worden uitgesloten vanwege de mogelijkheid dat Durvalumab of Tremelimumab hun toestand kan verergeren en de waarschijnlijkheid dat de onderliggende aandoening de toeschrijving van bijwerkingen verhult.
• Bekende significante immunodeficiëntie als gevolg van een onderliggende ziekte (bijv. hiv/verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) en/of immuunonderdrukkende medicatie, waaronder hoge doses corticosteroïden (gedefinieerd als meer dan of gelijk aan 20 mg/dag prednison of equivalent, die op het moment van inschrijving aan de gang was en/of langer werd ingenomen dan 4 weken binnen de voorafgaande 2 maanden van inschrijving)

• Geschiedenis van chronische auto-immuunziekte (bijv. systemische lupus erythematosus of Wegener-granulomatose, de ziekte van Addison, multiple sclerose, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, hypofysitis, enz.) met symptomatische ziekte binnen de 3 jaar vóór inschrijving. Opmerking: actieve vitiligo of een voorgeschiedenis van vitiligo vormen geen basis voor uitsluiting. Bovendien kan een voorgeschiedenis van bepaalde auto-immuniteit b.v. reumatoïde artritis of thyroïditis kan naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) worden toegestaan, op voorwaarde dat het gedurende minimaal drie jaar inactief is geweest. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen
  5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
  6. Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (colitis, ziekte van Crohn), prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige, chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) (indien klinisch geïndiceerd), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een verleden of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA).

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. computertomografie (CT) scan premedicatie)
  • Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Pexa-Vec, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Pexa-Vec. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
• Geschiedenis van het sarcoïdosesyndroom
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) groter dan of gelijk aan 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Geschiedenis van overgevoeligheidsreactie op antilichaamproducten van mens of muis.
• Patiënten met ongenezen chirurgische wonden gedurende meer dan 30 dagen
• Aanhoudende ernstige inflammatoire huidaandoening (zoals bepaald door de onderzoeker) die medische behandeling vereist
• Voorgeschiedenis van ernstig eczeem (zoals vastgesteld door de onderzoeker) waarvoor medische behandeling nodig was
• Patiënten met tumor(en) die een belangrijke vasculaire structuur zijn binnengedrongen (bijv. halsslagader) of andere belangrijke anatomische structuur (bijv. longluchtweg) in het geval van tumorzwelling en/of necrose na de behandeling (betrokkenheid van de lever en de poortader is toegestaan)
• Patiënten met levertumoren op een locatie die naar de mening van de onderzoeker mogelijk zou kunnen leiden tot significante klinische bijwerkingen als tumorzwelling na de behandeling zou optreden, ook op de plaats van de galgang
• Klinisch significante en/of snel groeiende ascites, pericardiale en/of pleurale effusies. Milde ascites die een veilige tumorbiopsie niet uitsluiten, zoals gespecificeerd in het protocol, is toegestaan ​​naar goeddunken van de behandelend arts.
• Medische aandoeningen, volgens het oordeel van de onderzoeker, die de patiënt vatbaar maken voor ongewenste medische risico's in het geval van volumebelasting (bijv. intraveneuze [IV] vloeibare bolusinfusie), tachycardie of hypotensie tijdens of na behandeling met Pexa-Vec
• Elke eerdere of geplande orgaantransplantatie (bijv. levertransplantatie)
• Patiënten die een ernstige systemische reactie of bijwerking hebben ervaren als gevolg van een eerdere vaccinatie met vaccinia
• Pulsoximetrie zuurstof (O2) verzadiging <90% in rust op kamerlucht