Tazemetosztát áttétes vagy nem reszekálható szilárd daganatokban vagy májelégtelenségben szenvedő B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt szolid tumorral vagy B-sejtes limfómával kell rendelkezniük, amelyek áttétesek vagy nem reszekálhatók, és amelyekre nem állnak rendelkezésre standard kezelési lehetőségek; A hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek kóros diagnózis nélkül is alkalmasak, ha vérvizsgálat és képalkotó vizsgálat alapján diagnosztizálják
• Az értékelhető betegségben szenvedő betegek jogosultak lesznek
• Minden betegnek el kell végeznie minden korábbi kemoterápiát, célzott terápiát és nagyobb műtétet, >= 28 nappal a vizsgálatba való belépés előtt; napi vagy heti kemoterápia esetén a késleltetett toxicitás lehetősége nélkül 14 napos kimosási időszak elfogadható, és az ezzel kapcsolatos kérdéseket meg lehet beszélni a vizsgálat vezető kutatójával
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a beiratkozás időpontjában a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) 5.0-s verziójának besorolása = < 1 (kivéve az alopecia)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 90 g/l (9,0 g/dl)
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault formula) azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A kóros májfunkcióval rendelkező betegek jogosultak, és kritériumok szerint csoportosítják őket; az aktív hemolízisben szenvedő betegeket ki kell zárni; nem szabad különbséget tenni az áttétek okozta májműködési zavarok és az egyéb okok miatti májműködési zavarok között; ezeket az adatokat az esetjelentési űrlap (CRF) rögzíti; regisztrációs laboratóriumi vizsgálatokat alkalmaznak a beteg májfunkciós csoportba való besorolására; A májfunkciós vizsgálatokat a kezdeti terápia megkezdése előtt 24 órán belül meg kell ismételni, és a betegek csoportbeosztása megváltozhat, ha eltér a regisztrációs teszt eredményeitől.

• Fogamzóképes korú nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, amely a kezelés ideje alatt és a tazemetosztát abbahagyása után 30 napig évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményez.

  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónap folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh)
  • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával járó fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A hormonális fogamzásgátlót használó női alanyoknak kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyása után 30 napig
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes korú női partnerekkel vagy terhes női partnerekkel a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés időtartama alatt és legalább 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után; a férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban; emellett a férfi alanyok női partnereinek be kell tartaniuk a következőket:

    • Méhen belüli eszköz (IUD) (az IUD orvosi dokumentációját kell benyújtania)
    • Hormonális fogamzásgátló (a partnernek stabil adagban kell ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót szednie legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt) ÉS óvszer (a hormonális fogamzásgátlót óvszerrel kell kiegészíteni)
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Fridericia képletével korrigált QT-intervallum (QTcF) =< 450 msec
• Amikor elérhető, archív szövetet (blokk vagy legalább 10 tárgylemez) kérünk a molekuláris jellemzéshez, pl. szomatikus mutációk és/vagy válaszreakció jelölt biomarkerek kimutatása; ez nem kötelező, és a rendelkezésre álló szövet hiánya nem lenne kizárási kritérium

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálattal, liquor elemzésével vagy neurológiai vizsgálattal dokumentált; primer glioblastoma multiformében szenvedő betegek kizártak
• Sugárterápia az elmúlt 14 napban; palliatív besugárzás egy lokalizált területre reziduális toxicitás nélkül 7 napnál hosszabb kimosást igényel
• Klinikailag jelentős vérzéses diathesis vagy koagulopátia, beleértve a vérlemezke-funkció ismert rendellenességeit; kis molekulatömegű heparinnal véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek megengedettek
• Ismert túlérzékenység a tazemetosztát bármely összetevőjével szemben
• A tazemetosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók

• Egyidejű vizsgálati szer vagy rákellenes terápia

  • Megjegyzés: a megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • A vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű használata (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang], ginkgo bilobát, dehidroepiandroszteront [DHEA], yohimbe-t, fűrészpálmát vagy ginzenget)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, klinikailag jelentős vérzéses diatézist vagy koagulopátiát, beleértve az ismert thrombocyta-működési zavarokat, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, klinikailag jelentős szívritmuszavarokat vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Aktív hepatitis B vírus (HBV; hepatitis B felületi antigén [HepBsAG] pozitív [+ve] és IgM anti-hepatitis B vírus core antitest [HBc]), vagy hepatitis C vírus (HCV; kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]) fertőzés; krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak
• Az ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem kölcsönhatásba lépő antiretrovirális (ARV) szerekkel kezelik őket, vagy hajlandóak leállítani az ARV-t a protokoll miatt.
• Az erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal történő kezelés tilos a tazemetosztát első adagja előtt 14 nappal a vizsgálat végéig
• Aktív gasztrointesztinális traktus betegség felszívódási zavar szindrómával vagy nem képes lenyelni az orális gyógyszereket
• Bármilyen állapot vagy egészségügyi probléma a mögöttes rosszindulatú daganaton és szervi diszfunkción kívül, amelyről a vizsgáló úgy érzi, hogy elfogadhatatlan kockázatot jelentene
• Ha thrombocytopeniája, neutropéniája vagy vérszegénysége 3-as fokozatnál nagyobb (CTCAE 5.0 kritériumok szerint), vagy bármilyen korábbi myeloid rosszindulatú daganata, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS) is szerepelt.
• Ismeretes, hogy az MDS-hez társuló rendellenességei vannak (pl. del 5q, chr 7 abn) és többszörös primer neoplazmák (MPN) (pl. JAK2 V617F) figyelhető meg a citogenetikai vizsgálatok és a DNS szekvenálás során
• Korábban T-akut limfoblasztos limfóma (T-LBL)/T-akut limfoblasztos leukémia (ALL) szerepel