Tazemetostat vid behandling av patienter med metastaserande eller icke-opererbara fasta tumörer eller B-cellslymfom med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade solida tumörer eller B-cellslymfom som är metastaserande eller icke-opererbara och för vilka standardbehandlingsalternativ inte finns; patienter med hepatocellulärt karcinom är berättigade utan patologisk diagnos om de diagnostiseras på grundval av blodprov och avbildning
• Patienter med evaluerbar sjukdom kommer att vara berättigade
• Alla patienter måste ha genomfört någon tidigare kemoterapi, riktad terapi och större operation, >= 28 dagar innan studiestart; för daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet, kan en tvättperiod på 14 dagar vara acceptabel, och frågor relaterade till detta kan diskuteras med studiens huvudprövare
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för registreringen
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault formel) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Patienter med onormal leverfunktion kommer att vara berättigade och kommer att grupperas enligt kriterier; patienter med aktiv hemolys bör uteslutas; ingen skillnad bör göras mellan leverdysfunktion på grund av metastaser och leverdysfunktion på grund av andra orsaker; dessa data kommer att fångas i fallrapportformuläret (CRF); registreringslaboratorieundersökningar kommer att användas för att tilldela en patient till en leverfunktionsgrupp; leverfunktionstester bör upprepas inom 24 timmar innan den initiala behandlingen påbörjas och kan leda till att patienternas grupptilldelning ändras om de skiljer sig från registreringstestresultaten

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 30 dagar efter utsättning av tazemetostat

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, etablerad, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Kvinnliga försökspersoner som använder hormonella preventivmedel bör använda ytterligare en barriärmetod för preventivmedel under studiebehandling och i 30 dagar efter avslutad studiebehandling
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; män måste avstå från att donera spermier under samma period; dessutom bör kvinnliga partner till manliga försökspersoner följa följande:

    • Intrauterin enhet (IUD) (måste tillhandahålla medicinsk dokumentation av spiral)
    • Hormonellt preventivmedel (partnern måste ha en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor innan han får studieläkemedlet) OCH en kondom (hormonella preventivmedel måste kompletteras med kondomer)
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens och abstinens är inte acceptabla preventivmedel
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) =< 450 msek
• Närhelst tillgänglig, efterfrågas arkivvävnad (block eller minst 10 objektglas) för molekylär karakterisering, t.ex. detektion av somatiska mutationer och/eller kandidatbiomarkörer för svar; detta är inte obligatoriskt och brist på tillgänglig vävnad skulle inte vara ett uteslutningskriterium

Exklusions kriterier:

• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression som dokumenterats med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), analys av cerebrospinalvätska eller neurologisk undersökning; patienter med primärt glioblastoma multiforme exkluderas
• Strålbehandling under de senaste 14 dagarna; palliativ strålning till ett lokaliserat område utan kvarvarande toxicitet kräver en tvättning på mer än 7 dagar
• Kliniskt signifikant blödningsdiates eller koagulopati, inklusive kända blodplättsfunktionsrubbningar; patienter på antikoagulering med lågmolekylärt heparin är tillåtna
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i tazemetostat
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tazemetostat

• Samtidig prövningsmedel eller anticancerterapi

  • Obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, kliniskt signifikant blödningsdiates eller koagulopati, inklusive kända blodplättsfunktionsstörningar, symptomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, kliniskt signifikanta hjärtarytmier eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Aktivt hepatit B-virus (HBV; hepatit B ytantigen [HepBsAG] positiv [+ve] och IgM anti-hepatit B virus kärnantikropp [HBc]), eller hepatit C virus (HCV; detekterbar HCV ribonukleinsyra [RNA]) infektion; patienter med kronisk eller rensad HBV- och HCV-infektion är berättigade
• Patienter med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de behandlas med icke-interagerande antiretrovirala (ARV) medel eller är villiga att stoppa ARV för protokollet
• Behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A är förbjuden från 14 dagar före den första dosen av tazemetostat till slutet av studien
• Aktiv gastrointestinal sjukdom med malabsorptionssyndrom eller oförmögen att svälja orala mediciner
• Alla tillstånd eller medicinska problem utöver den underliggande maligniteten och organdysfunktionen som utredaren anser skulle utgöra en oacceptabel risk
• Har trombocytopeni, neutropeni eller anemi av grad >= 3 (enligt CTCAE 5.0-kriterier) eller någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS)
• Har avvikelser som är kända för att vara associerade med MDS (t. del 5q, chr 7 abn) och multipla primära neoplasmer (MPN) (t.ex. JAK2 V617F) observerad vid cytogenetisk testning och DNA-sekvensering
• Har en tidigare historia av T-akut lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-akut lymfatisk leukemi (ALL)