Tazemetostat ved behandling av pasienter med metastaserende eller uoperable solide svulster eller B-celle lymfomer med leverdysfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftede solide svulster eller B-cellelymfom som er metastatiske eller ikke-opererbare og som det ikke finnes standard behandlingsalternativer for; pasienter med hepatocellulært karsinom er kvalifisert uten patologisk diagnose hvis diagnostisert på grunnlag av blodprøver og bildediagnostikk
• Pasienter med evaluerbar sykdom vil være kvalifisert
• Alle pasienter må ha fullført eventuell tidligere kjemoterapi, målrettet terapi og større kirurgi, >= 28 dager før studiestart; for daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet, kan en utvaskingsperiode på 14 dager være akseptabel, og spørsmål knyttet til dette kan diskuteres med studiens hovedetterforsker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 grad =< 1 (unntatt alopecia) ved registreringstidspunktet
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault-formel) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Pasienter med unormal leverfunksjon vil være kvalifisert og vil bli gruppert i henhold til kriterier; pasienter med aktiv hemolyse bør utelukkes; det bør ikke skilles mellom leverdysfunksjon på grunn av metastaser og leverdysfunksjon på grunn av andre årsaker; disse dataene vil bli fanget opp i saksrapportskjemaet (CRF); registreringslaboratorieundersøkelser vil bli brukt til å tilordne en pasient til en leverfunksjonsgruppe; leverfunksjonstester bør gjentas innen 24 timer før start av initial behandling og kan føre til at pasientenes gruppetilordning endres hvis de er forskjellig fra registreringstestresultatene

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 30 dager etter seponering av tazemetostat

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Kvinnelige forsøkspersoner som bruker hormonelle prevensjonsmidler bør bruke en ekstra barrieremetode for prevensjon under studiebehandling og i 30 dager etter seponering av studiebehandling
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; menn må avstå fra å donere sæd i samme periode; i tillegg bør kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner overholde følgende:

    • Intrauterin enhet (IUD) (må gi medisinsk dokumentasjon på spiral)
    • Hormonell prevensjon (partner må ha en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før han får studiemedisin) OG kondom (hormonelle prevensjonsmidler må suppleres med kondomer)
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) =< 450 msek.
• Når det er tilgjengelig, blir arkivvev (blokk eller minimum 10 lysbilder) forespurt for molekylær karakterisering, f.eks. påvisning av somatiske mutasjoner og/eller kandidatbiomarkører for respons; dette er ikke obligatorisk og mangel på tilgjengelig vev vil ikke være et eksklusjonskriterie

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon som dokumentert ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI), analyse av cerebrospinalvæske eller nevrologisk undersøkelse; pasienter med primær glioblastoma multiforme er ekskludert
• Strålebehandling de siste 14 dagene; palliativ stråling til et lokalisert område uten gjenværende toksisitet krever en utvasking på mer enn 7 dager
• Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, inkludert kjente blodplatefunksjonsforstyrrelser; pasienter på antikoagulasjon med lavmolekylært heparin er tillatt
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i tazemetostat
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tazemetostat

• Samtidig undersøkelsesmiddel eller kreftbehandling

  • Merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som et appetittstimulerende middel er tillatt
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, sagpalmetto eller ginseng)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, inkludert kjente blodplatefunksjonsforstyrrelser, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som kan begrense overholdelse av studiekrav
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV; hepatitt B-overflateantigen [HepBsAG]-positivt [+ve] og IgM anti-hepatitt B-viruskjerneantistoff [HBc]), eller hepatitt C-virus (HCV; påvisbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]) infeksjon; Pasienter med kronisk eller eliminert HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon er kvalifisert dersom de blir behandlet med ikke-interagerende antiretrovirale (ARV) midler eller er villige til å stoppe ARV for protokollen
• Behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A er forbudt fra 14 dager før den første dosen av tazemetostat til slutten av studien
• Aktiv gastrointestinal sykdom med malabsorpsjonssyndrom eller ute av stand til å svelge orale medisiner
• Enhver tilstand eller medisinsk problem i tillegg til den underliggende maligniteten og organdysfunksjonen som etterforskeren mener vil utgjøre en uakseptabel risiko
• Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad >= 3 (i henhold til CTCAE 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har avvik som er kjent for å være assosiert med MDS (f. del 5q, chr 7 abn) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og DNA-sekvensering
• Har en tidligere historie med T-akutt lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-akutt lymfatisk leukemi (ALL)