Tazemetostat no tratamento de pacientes com tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​ou linfomas de células B com disfunção hepática

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumores sólidos confirmados histologicamente e/ou citologicamente ou linfoma de células B que sejam metastáticos ou irressecáveis ​​e para os quais não existam opções de tratamento padrão; pacientes com carcinoma hepatocelular são elegíveis sem diagnóstico patológico se diagnosticados com base em exames de sangue e imagem
• Pacientes com doença avaliável serão elegíveis
• Todos os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia anterior, terapia direcionada e cirurgia de grande porte, >= 28 dias antes da entrada no estudo; para quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia, um período de washout de 14 dias pode ser aceitável, e questões relacionadas a isso podem ser discutidas com o investigador principal do estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0 grau = < 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min/1,73 m^2 (fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os pacientes com função hepática anormal serão elegíveis e serão agrupados de acordo com os critérios; pacientes com hemólise ativa devem ser excluídos; não deve ser feita distinção entre disfunção hepática por metástases e disfunção hepática por outras causas; esses dados serão capturados no formulário de relato de caso (CRF); as investigações laboratoriais de registro serão usadas para atribuir um paciente a um grupo de função hepática; os testes de função hepática devem ser repetidos dentro de 24 horas antes do início da terapia inicial e podem resultar na alteração da designação do grupo de pacientes se forem diferentes dos resultados do teste de registro

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 30 dias após a descontinuação do tazemetostate

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero)
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • Indivíduos do sexo feminino que usam contraceptivos hormonais devem usar um método anticoncepcional de barreira adicional durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo; os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período; além disso, as parceiras de indivíduos do sexo masculino devem aderir ao seguinte:

    • Dispositivo intra-uterino (DIU) (deve fornecer documentação médica do DIU)
    • Contraceptivo hormonal (o parceiro deve estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes de receber o medicamento do estudo) E um preservativo (os contraceptivos hormonais devem ser complementados com preservativos)
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Tem um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) =< 450 mseg
• Sempre que disponível, é solicitado tecido de arquivo (bloco ou mínimo de 10 lâminas) para caracterização molecular, por ex. detecção de mutações somáticas e/ou candidatos a biomarcadores de resposta; isso não é obrigatório e a falta de tecido disponível não seria um critério de exclusão

Critério de exclusão:

• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal documentadas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), análise do líquido cefalorraquidiano ou exame neurológico; pacientes com glioblastoma multiforme primário são excluídos
• Radioterapia nos últimos 14 dias; a radiação paliativa para uma área localizada sem toxicidade residual requer um washout superior a 7 dias
• Diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária; pacientes em anticoagulação com heparina de baixo peso molecular são permitidos
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tazemetostat
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tazemetostat

• Agente experimental concomitante ou terapia anticancerígena

  • Nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo
• Vírus da hepatite B ativo (HBV; antígeno de superfície da hepatite B [HepBsAG] positivo [+ve] e anticorpo central do vírus da hepatite B anti-IgM [HBc]) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV; ácido ribonucleico [RNA] HCV detectável); pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem sendo tratados com agentes antirretrovirais (ARV) sem interação ou estiverem dispostos a interromper o ARV para o protocolo
• O tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A é proibido a partir de 14 dias antes da primeira dose de tazemetostat até o final do estudo
• Doença ativa do trato gastrointestinal com síndrome de má absorção ou incapacidade de engolir medicamentos orais
• Qualquer condição ou problema médico além da malignidade subjacente e disfunção orgânica que o investigador considere que representaria um risco inaceitável
• Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de grau >= 3 (de acordo com os critérios CTCAE 5.0) ou qualquer história prévia de neoplasias mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)
• Tem anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. del 5q, chr 7 abn) e neoplasias primárias múltiplas (MPN) (p. JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de DNA
• Tem história prévia de linfoma linfoblástico agudo T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda T (ALL)