Tazemetostat en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos o linfomas de células B con disfunción hepática

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener tumores sólidos confirmados histológica y/o citológicamente o linfoma de células B que sean metastásicos o irresecables y para los cuales no existan opciones de tratamiento estándar; los pacientes con carcinoma hepatocelular son elegibles sin diagnóstico patológico si se diagnostica sobre la base de análisis de sangre e imágenes
• Los pacientes con enfermedad evaluable serán elegibles
• Todos los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia previa, terapia dirigida y cirugía mayor, >= 28 días antes del ingreso al estudio; para la quimioterapia diaria o semanal sin la posibilidad de toxicidad retardada, puede ser aceptable un período de lavado de 14 días, y las preguntas relacionadas con esto pueden discutirse con el investigador principal del estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 grado =< 1 (excepto la alopecia) en el momento de la inscripción
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min/1,73 m^2 (fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes con función hepática anormal serán elegibles y se agruparán según criterios; se deben excluir los pacientes con hemólisis activa; no debe distinguirse entre disfunción hepática debida a metástasis y disfunción hepática debida a otras causas; estos datos serán capturados en el formulario de reporte de caso (CRF); las investigaciones del laboratorio de registro se utilizarán para asignar a un paciente a un grupo de función hepática; Las pruebas de función hepática deben repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia inicial y pueden resultar en la alteración de la asignación de grupos de pacientes si difieren de los resultados de las pruebas de registro.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 30 días después de la suspensión del tazemetostat

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período; Además, las parejas femeninas de sujetos masculinos deben cumplir con lo siguiente:

    • Dispositivo intrauterino (DIU) (debe proporcionar documentación médica del DIU)
    • Anticonceptivo hormonal (la pareja debe tener una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de recibir el fármaco del estudio) Y un preservativo (los anticonceptivos hormonales deben complementarse con preservativos)
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) =< 450 mseg
• Siempre que esté disponible, se solicita tejido de archivo (bloque o mínimo 10 portaobjetos) para la caracterización molecular, p. detección de mutaciones somáticas y/o biomarcadores candidatos de respuesta; esto no es obligatorio y la falta de tejido disponible no sería un criterio de exclusión

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), análisis de líquido cefalorraquídeo o examen neurológico; se excluyen los pacientes con glioblastoma multiforme primario
• Radioterapia en los últimos 14 días; la radiación paliativa a un área localizada sin toxicidad residual requiere un lavado de más de 7 días
• Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos trastornos conocidos de la función plaquetaria; Se permiten pacientes en anticoagulación con heparina de bajo peso molecular.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de tazemetostat
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al tazemetostat

• Agente en investigación concurrente o terapia contra el cáncer

  • Nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos trastornos conocidos de la función plaquetaria, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB; antígeno de superficie de la hepatitis B [HepBsAG] positivo [+ve] y anticuerpo central del virus de la hepatitis B IgM [HBc]), o infección por el virus de la hepatitis C (VHC; ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable); los pacientes con infección crónica o curada por VHB y VHC son elegibles
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben tratamiento con agentes antirretrovirales (ARV) que no interactúan o si están dispuestos a suspender el ARV para el protocolo.
• El tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A está prohibido desde 14 días antes de la primera dosis de tazemetostat hasta el final del estudio.
• Enfermedad activa del tracto gastrointestinal con síndrome de malabsorción o incapacidad para tragar medicamentos orales
• Cualquier afección o problema médico además de la malignidad subyacente y la disfunción orgánica que el investigador considere que representaría un riesgo inaceptable
• Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado >= 3 (según los criterios CTCAE 5.0) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD)
• Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, chr 7 abn) y neoplasias primarias múltiples (NMP) (p. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ADN
• Tiene antecedentes de linfoma linfoblástico agudo T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda T (LLA)