Tazemetostat bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten oder nicht resezierbaren soliden Tumoren oder B-Zell-Lymphomen mit Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch und/oder zytologisch bestätigte solide Tumore oder B-Zell-Lymphome haben, die metastasiert oder nicht resezierbar sind und für die es keine Standardbehandlungsoptionen gibt; Patienten mit hepatozellulärem Karzinom sind ohne pathologische Diagnose förderfähig, wenn die Diagnose auf der Grundlage von Blutuntersuchungen und bildgebenden Verfahren gestellt wird
• Patienten mit einer auswertbaren Erkrankung kommen in Frage
• Alle Patienten müssen eine vorangegangene Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und größere Operation >= 28 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen haben; für eine tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität kann eine Auswaschphase von 14 Tagen akzeptabel sein, und diesbezügliche Fragen können mit dem Studienleiter besprochen werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad =< 1 (außer Alopezie) sein
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 90 g/l (9,0 g/dl)
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault-Formel) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Patienten mit anomaler Leberfunktion sind geeignet und werden nach Kriterien gruppiert; Patienten mit aktiver Hämolyse sollten ausgeschlossen werden; es sollte nicht zwischen Leberfunktionsstörungen aufgrund von Metastasen und Leberfunktionsstörungen aufgrund anderer Ursachen unterschieden werden; diese Daten werden im Fallberichtsformular (CRF) erfasst; Registrierung Laboruntersuchungen werden verwendet, um einen Patienten einer Leberfunktionsgruppe zuzuordnen; Leberfunktionstests sollten innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Ersttherapie wiederholt werden und können dazu führen, dass die Gruppenzuordnung der Patienten geändert wird, wenn sie von den Registrierungstestergebnissen abweicht

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 30 Tage nach Absetzen von Tazemetostat führen

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte, ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupferintrauterinpessare
  • Weibliche Probanden, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden; Männer müssen in diesem Zeitraum auf Samenspenden verzichten; Darüber hinaus sollten weibliche Partner männlicher Probanden Folgendes einhalten:

    • Intrauterinpessar (IUP) (muss eine medizinische Dokumentation des IUP vorlegen)
    • Hormonelles Verhütungsmittel (der Partner muss mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis des gleichen hormonellen Verhütungsmittels einnehmen, bevor er das Studienmedikament erhält) UND ein Kondom (hormonelle Verhütungsmittel müssen durch Kondome ergänzt werden)
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; regelmäßige Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Hat ein QT-Intervall, korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) = < 450 ms
• Wann immer verfügbar, wird Archivgewebe (Block oder mindestens 10 Objektträger) für die molekulare Charakterisierung angefordert, z. Nachweis von somatischen Mutationen und/oder Kandidaten-Biomarkern der Reaktion; dies ist nicht obligatorisch und der Mangel an verfügbarem Gewebe wäre kein Ausschlusskriterium

Ausschlusskriterien:

• symptomatische oder unbehandelte Leptomeningeal- oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit oder neurologische Untersuchung; Patienten mit primärem Glioblastoma multiforme sind ausgeschlossen
• Strahlentherapie in den letzten 14 Tagen; palliative Bestrahlung eines lokalisierten Bereichs ohne Resttoxizität erfordert eine Auswaschzeit von mehr als 7 Tagen
• Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen; Patienten unter Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin sind erlaubt
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Tazemetostat
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tazemetostat zurückzuführen sind

• Gleichzeitiges Prüfpräparat oder Krebstherapie

  • Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV; Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HepBsAG]-positiv [+ve] und IgM-Anti-Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper [HBc]) oder Hepatitis-C-Virus (HCV; nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA])-Infektion; Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind geeignet, wenn sie mit nicht-interagierenden antiretroviralen (ARV) Wirkstoffen behandelt werden oder bereit sind, ARV für das Protokoll zu stoppen
• Die Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A ist 14 Tage vor der ersten Dosis von Tazemetostat bis zum Ende der Studie verboten
• Aktive Magen-Darm-Erkrankung mit Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Jeder Zustand oder jedes medizinische Problem zusätzlich zu der zugrunde liegenden Malignität und Organfunktionsstörung, das nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko darstellen würde
• Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad >= 3 (gemäß CTCAE 5.0-Kriterien) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)
• Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. del 5q, chr 7 abn) und multiple primäre Neoplasien (MPN) (z. JAK2 V617F) bei zytogenetischen Tests und DNA-Sequenzierung beobachtet
• Hat eine Vorgeschichte von T-akutem lymphoblastischem Lymphom (T-LBL) / T-akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)