Tazemetostat v léčbě pacientů s metastatickými nebo neresekovatelnými solidními nádory nebo B-buněčnými lymfomy s jaterní dysfunkcí

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzené solidní nádory nebo B buněčný lymfom, které jsou metastatické nebo neresekovatelné a pro které neexistují standardní možnosti léčby; pacienti s hepatocelulárním karcinomem jsou způsobilí bez patologické diagnózy, pokud jsou diagnostikováni na základě krevního obrazu a zobrazení
• Pacienti s vyhodnotitelným onemocněním budou způsobilí
• Všichni pacienti musí absolvovat jakoukoli předchozí chemoterapii, cílenou terapii a velký chirurgický zákrok >= 28 dní před vstupem do studie; pro denní nebo týdenní chemoterapii bez potenciálu opožděné toxicity může být přijatelná 14denní vymývací perioda a otázky související s tím lze prodiskutovat s hlavním řešitelem studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době zařazení do třídy Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 =< 1 (kromě alopecie).
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 90 g/L (9,0 g/dl)
• Kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů NEBO vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gaultův vzorec) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacienti s abnormální funkcí jater budou způsobilí a budou seskupeni podle kritérií; pacienti s aktivní hemolýzou by měli být vyloučeni; nemělo by se dělat rozdíl mezi jaterní dysfunkcí způsobenou metastázami a jaterní dysfunkcí z jiných příčin; tato data budou zachycena ve formuláři případové zprávy (CRF); registrační laboratorní vyšetření budou použita k zařazení pacienta do funkční skupiny jater; jaterní funkční testy by se měly opakovat do 24 hodin před zahájením počáteční léčby a mohou vést ke změně zařazení pacientů do skupin, pokud se liší od výsledků registračních testů

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 30 dnů po vysazení tazemetostatu

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha)
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, zavedenou mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska
  • Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, by měly během studijní léčby a 30 dnů po jejím ukončení používat další bariérovou metodu antikoncepce
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčebného období a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku zůstat abstinovat nebo používat kondom; muži se musí během stejného období zdržet darování spermatu; kromě toho by partnerky mužských subjektů měly dodržovat následující:

    • Nitroděložní tělísko (IUD) (musí poskytnout lékařskou dokumentaci IUD)
    • Hormonální antikoncepce (partner musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu nejméně 4 týdnů před podáním studovaného léku) A kondom (hormonální antikoncepce musí být doplněna kondomy)
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Má QT interval opravený Fridericiovým vzorcem (QTcF) =< 450 ms
• Kdykoli je k dispozici, požaduje se archivní tkáň (blok nebo minimálně 10 sklíček) pro molekulární charakterizaci, např. detekce somatických mutací a/nebo kandidátních biomarkerů odpovědi; to není povinné a nedostatek dostupné tkáně by nebyl vylučovacím kritériem

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy, jak je dokumentováno skenováním pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), analýzou mozkomíšního moku nebo neurologickým vyšetřením; pacienti s primárním multiformním glioblastomem jsou vyloučeni
• Radiační terapie v posledních 14 dnech; paliativní záření do lokalizované oblasti bez zbytkové toxicity vyžaduje vyplachování delší než 7 dní
• Klinicky významná krvácivá diatéza nebo koagulopatie, včetně známých poruch funkce krevních destiček; pacienti na antikoagulaci nízkomolekulárním heparinem jsou povoleni
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku tazemetostatu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tazemetostat

• Souběžná zkoumaná látka nebo protinádorová léčba

  • Poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, klinicky významné krvácivé diatézy nebo koagulopatie, včetně známých poruch funkce krevních destiček, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, klinicky významných srdečních arytmií nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků
• Aktivní virus hepatitidy B (HBV; povrchový antigen hepatitidy B [HepBsAG] pozitivní [+ve] a IgM jádrová protilátka proti viru hepatitidy B [HBc]) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV; detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]); pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV jsou způsobilí
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud jsou léčeni neinteragujícími antiretrovirovými látkami (ARV) nebo jsou ochotni přerušit ARV kvůli protokolu
• Léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A je zakázána od 14 dnů před první dávkou tazemetostatu do konce studie
• Aktivní onemocnění gastrointestinálního traktu s malabsorpčním syndromem nebo neschopnost polykat perorální léky
• Jakýkoli stav nebo zdravotní problém kromě základní malignity a orgánové dysfunkce, o kterých se zkoušející domnívá, že by představovaly nepřijatelné riziko
• Má trombocytopenii, neutropenii nebo anémii stupně >= 3 (podle kritérií CTCAE 5.0) nebo jakoukoli předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)
• Má abnormality, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS (např. del 5q, chr 7 abn) a mnohočetné primární novotvary (MPN) (např. JAK2 V617F) pozorované při cytogenetickém testování a sekvenování DNA
• Má v minulosti T-akutní lymfoblastický lymfom (T-LBL)/T-akutní lymfoblastickou leukémii (ALL)