Таземетостат в лечении пациентов с метастатическими или нерезектабельными солидными опухолями или В-клеточными лимфомами с дисфункцией печени

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденные солидные опухоли или В-клеточную лимфому, которые являются метастатическими или нерезектабельными и для которых не существует стандартных вариантов лечения; пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой подходят без патологического диагноза, если диагноз поставлен на основании анализа крови и визуализации
• Пациенты с поддающимся оценке заболеванием будут иметь право
• Все пациенты должны пройти любую предшествующую химиотерапию, таргетную терапию и серьезное хирургическое вмешательство, >= 28 дней до включения в исследование; для ежедневной или еженедельной химиотерапии без потенциальной отсроченной токсичности может быть приемлем 14-дневный период вымывания, и связанные с этим вопросы можно обсудить с главным исследователем исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 90 г/л (9,0 г/дл)
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 (формула Кокрофта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациенты с нарушением функции печени будут иметь право на участие и будут сгруппированы в соответствии с критериями; следует исключить пациентов с активным гемолизом; не следует делать различия между дисфункцией печени, обусловленной метастазами, и дисфункцией печени, вызванной другими причинами; эти данные будут зафиксированы в форме истории болезни (CRF); регистрационные лабораторные исследования будут использоваться для отнесения пациента к функциональной группе печени; тесты функции печени следует повторить в течение 24 часов до начала начальной терапии, и это может привести к изменению распределения пациентов по группам, если они отличаются от результатов регистрационных тестов.

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 30 дней после прекращения приема таземетостата.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матка)
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Субъекты женского пола, использующие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение 30 дней после его прекращения.
  • Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; мужчины должны воздержаться от донорства спермы в этот же период; кроме того, партнерши субъектов мужского пола должны придерживаться следующего:

    • Внутриматочная спираль (ВМС)(необходимо предоставить медицинскую документацию на ВМС)
    • Гормональные противозачаточные средства (партнер должен принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до приема исследуемого препарата) И презерватив (гормональные противозачаточные средства должны быть дополнены презервативами)
  • Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) = < 450 мс.
• Когда это возможно, запрашивается архивная ткань (блок или минимум 10 предметных стекол) для молекулярной характеристики, т.е. выявление соматических мутаций и/или биомаркеров-кандидатов ответа; это не является обязательным, и отсутствие доступной ткани не будет критерием исключения.

Критерий исключения:

• Симптоматические или нелеченные метастазы в лептоменингеальные или головной мозг или сдавление спинного мозга, подтвержденные компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), анализом спинномозговой жидкости или неврологическим обследованием; пациенты с первичной мультиформной глиобластомой исключены
• Лучевая терапия в течение последних 14 дней; паллиативное облучение локализованной области без остаточной токсичности требует вымывания более 7 дней
• Клинически значимый геморрагический диатез или коагулопатия, включая известные нарушения функции тромбоцитов; допускаются пациенты на антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов таземетостата
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с таземетостатом.

• Параллельный исследуемый агент или противораковая терапия

  • Примечание: допускается использование мегестрола [Мегаце] в качестве стимулятора аппетита.
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальму сереноа или женьшень)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимый геморрагический диатез или коагулопатию, включая известные нарушения функции тромбоцитов, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, клинически значимые сердечные аритмии или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соответствие требованиям исследования
• Инфекция активного вируса гепатита В (HBV; поверхностный антиген гепатита B [HepBsAG] положительный [+ve] и IgM к ядерному антителу вируса гепатита B [HBc]) или вируса гепатита C (HCV; определяемая рибонуклеиновая кислота [РНК] HCV); пациенты с хронической или излеченной инфекцией ВГВ и ВГС имеют право
• Пациенты с подтвержденной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на лечение, если они получают лечение невзаимодействующими антиретровирусными (АРВ) препаратами или готовы прекратить АРВ-терапию по протоколу.
• Лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A запрещено за 14 дней до первой дозы таземетостата до конца исследования.
• Активное заболевание желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции или невозможностью проглатывания пероральных препаратов
• Любое состояние или медицинская проблема в дополнение к основному злокачественному новообразованию и органной дисфункции, которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск.
• Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени >= 3 (по критериям CTCAE 5.0) или любое предшествовавшее миелоидное злокачественное новообразование, включая миелодиспластический синдром (МДС)
• Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, del 5q, chr 7 abn) и множественные первичные новообразования (MPN) (напр. JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании ДНК.
• Имеет в анамнезе Т-острую лимфобластную лимфому (Т-ЛБЛ)/Т-острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)