Le tazémétostat dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou non résécables ou de lymphomes à cellules B avec dysfonctionnement hépatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des tumeurs solides confirmées histologiquement et/ou cytologiquement ou un lymphome à cellules B qui sont métastatiques ou non résécables et pour lesquels il n'existe pas d'options de traitement standard ; les patients atteints de carcinome hépatocellulaire sont éligibles sans diagnostic pathologique s'ils sont diagnostiqués sur la base d'analyses sanguines et d'imagerie
• Les patients atteints d'une maladie évaluable seront éligibles
• Tous les patients doivent avoir terminé toute chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée et chirurgie majeure, >= 28 jours avant l'entrée à l'étude ; pour une chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée, une période de sevrage de 14 jours peut être acceptable, et les questions liées à cela peuvent être discutées avec l'investigateur principal de l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine calculée >= 60 mL/min/1,73 m^2 (formule de Cockcroft-Gault) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les patients présentant une fonction hépatique anormale seront éligibles et seront regroupés selon des critères ; les patients présentant une hémolyse active doivent être exclus ; aucune distinction ne doit être faite entre un dysfonctionnement hépatique dû à des métastases et un dysfonctionnement hépatique dû à d'autres causes ; ces données seront saisies dans le formulaire de rapport de cas (CRF) ; les examens de laboratoire d'enregistrement seront utilisés pour affecter un patient à un groupe de fonctions hépatiques ; les tests de la fonction hépatique doivent être répétés dans les 24 heures précédant le début du traitement initial et peuvent entraîner une modification de l'affectation des patients aux groupes s'ils diffèrent des résultats des tests d'enregistrement

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 30 jours après l'arrêt du tazémétostat

  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus)
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre
  • Les sujets féminins qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode de contraception barrière supplémentaire pendant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période ; en outre, les partenaires féminines des sujets masculins doivent respecter les points suivants :

    • Dispositif intra-utérin (DIU) (doit fournir une documentation médicale du DIU)
    • Contraceptif hormonal (le partenaire doit recevoir une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant de recevoir le médicament à l'étude) ET un préservatif (les contraceptifs hormonaux doivent être complétés par des préservatifs)
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) =< 450 msec
• Chaque fois qu'ils sont disponibles, des tissus d'archives (bloc ou minimum 10 lames) sont demandés pour la caractérisation moléculaire, par ex. détection de mutations somatiques et/ou de candidats biomarqueurs de réponse ; ce n'est pas obligatoire et le manque de tissu disponible ne serait pas un critère d'exclusion

Critère d'exclusion:

• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière documentées par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), analyse du liquide céphalo-rachidien ou examen neurologique ; les patients atteints de glioblastome multiforme primaire sont exclus
• Radiothérapie au cours des 14 derniers jours ; la radiothérapie palliative sur une zone localisée sans toxicité résiduelle nécessite un lessivage de plus de 7 jours
• Diathèse hémorragique ou coagulopathie cliniquement significative, y compris les troubles connus de la fonction plaquettaire ; les patients sous anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire sont autorisés
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du tazémétostat
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tazémétostat

• Agent expérimental ou thérapie anticancéreuse concomitante

  • Remarque : le mégestrol [Megace] s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit est autorisé
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une diathèse hémorragique ou une coagulopathie cliniquement significative, y compris des troubles connus de la fonction plaquettaire, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des arythmies cardiaques cliniquement significatives ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude
• Virus actif de l'hépatite B (VHB ; antigène de surface de l'hépatite B [HepBsAG] positif [+ve] et anticorps IgM anti-virus de l'hépatite B [HBc]) ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC ; acide ribonucléique [ARN] du VHC détectable ); les patients atteints d'une infection chronique ou guérie par le VHB et le VHC sont éligibles
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils sont traités avec des agents antirétroviraux (ARV) sans interaction ou s'ils sont prêts à arrêter les ARV pour le protocole
• Les traitements par des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A sont interdits à partir de 14 jours avant la première dose de tazémétostat jusqu'à la fin de l'étude
• Maladie active du tractus gastro-intestinal avec syndrome de malabsorption ou incapacité à avaler des médicaments oraux
• Toute condition ou problème médical en plus de la malignité sous-jacente et du dysfonctionnement d'organe qui, selon l'investigateur, poserait un risque inacceptable
• A une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade> = 3 (selon les critères CTCAE 5.0) ou tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (MDS)
• Présente des anomalies connues pour être associées au SMD (par ex. del 5q, chr 7 abn) et les néoplasmes primaires multiples (MPN) (par ex. JAK2 V617F) observé dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'ADN
• A des antécédents de lymphome lymphoblastique aigu T (LBL-T)/leucémie lymphoblastique aiguë T (LAL)