Tazemetostat til behandling af patienter med metastatiske eller ikke-operable solide tumorer eller B-celle lymfomer med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftede solide tumorer eller B-cellelymfom, som er metastatiske eller ikke-operable, og for hvilke der ikke findes standardbehandlingsmuligheder; patienter med hepatocellulært karcinom er berettiget uden patologisk diagnose, hvis de er diagnosticeret på grundlag af blodprøver og billeddiagnostik
• Patienter med evaluerbar sygdom vil være berettiget
• Alle patienter skal have gennemført enhver tidligere kemoterapi, målrettet terapi og større operation, >= 28 dage før studiestart; til daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet, kan en udvaskningsperiode på 14 dage være acceptabel, og spørgsmål relateret til dette kan diskuteres med undersøgelsens hovedinvestigator
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault-formel) til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Patienter med unormal leverfunktion vil være kvalificerede og vil blive grupperet efter kriterier; patienter med aktiv hæmolyse bør udelukkes; der bør ikke skelnes mellem leverdysfunktion på grund af metastaser og leverdysfunktion på grund af andre årsager; disse data vil blive indfanget i case report form (CRF); registreringslaboratorieundersøgelser vil blive brugt til at tildele en patient til en leverfunktionsgruppe; leverfunktionstests bør gentages inden for 24 timer før start af den indledende behandling og kan resultere i, at patienternes gruppetildeling ændres, hvis de er anderledes end registreringstestresultaterne

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 30 dage efter seponering af tazemetostat

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Kvindelige forsøgspersoner, der bruger hormonelle præventionsmidler, bør anvende en yderligere barrieremetode til prævention, mens de er i undersøgelsesbehandling og i 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; mænd skal afstå fra at donere sæd i samme periode; desuden bør kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner overholde følgende:

    • Intrauterin enhed (IUD) (skal give medicinsk dokumentation for IUD)
    • Hormonal svangerskabsforebyggelse (partner skal være på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før modtagelse af forsøgsmedicin) OG et kondom (hormonelle præventionsmidler skal suppleres med kondomer)
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) =< 450 msek.
• Når det er tilgængeligt, anmodes der om arkivvæv (blok eller minimum 10 objektglas) til molekylær karakterisering, f.eks. påvisning af somatiske mutationer og/eller kandidatbiomarkører for respons; dette er ikke obligatorisk, og mangel på tilgængeligt væv ville ikke være et eksklusionskriterie

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression som dokumenteret ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), analyse af cerebrospinalvæske eller neurologisk undersøgelse; patienter med primær glioblastoma multiforme er udelukket
• Strålebehandling inden for de sidste 14 dage; palliativ stråling til et lokaliseret område uden resterende toksicitet kræver en udvaskning på mere end 7 dage
• Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser; patienter på antikoagulering med lavmolekylært heparin er tilladt
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i tazemetostat
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tazemetostat

• Samtidig undersøgelsesmiddel eller anticancerterapi

  • Bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel, er tilladt
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle urtekosttilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalme eller ginseng)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV; hepatitis B-overfladeantigen [HepBsAG] positiv [+ve] og IgM anti-hepatitis B-virus kerneantistof [HBc]), eller hepatitis C-virus (HCV; påviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]) infektion; patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er kvalificerede
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion er kvalificerede, hvis de behandles med ikke-interagerende antiretrovirale (ARV) midler eller er villige til at stoppe ARV for protokollen
• Behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A er forbudt fra 14 dage før den første dosis tazemetostat til slutningen af ​​undersøgelsen
• Aktiv mave-tarmkanalsygdom med malabsorptionssyndrom eller ude af stand til at sluge oral medicin
• Enhver tilstand eller medicinsk problem ud over den underliggende malignitet og organdysfunktion, som efterforskeren mener ville udgøre en uacceptabel risiko
• Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad >= 3 (i henhold til CTCAE 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f.eks. del 5q, chr 7 abn) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og DNA-sekventering
• Har en tidligere historie med T-akut lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-akut lymfatisk leukæmi (ALL)