Tazemetostat bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of inoperabele solide tumoren of B-cellymfomen met leverdisfunctie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch en/of cytologisch bevestigde solide tumoren of B-cellymfoom hebben die metastatisch of inoperabel zijn en waarvoor geen standaardbehandelingsopties bestaan; patiënten met hepatocellulair carcinoom komen in aanmerking zonder pathologische diagnose indien gediagnosticeerd op basis van bloedonderzoek en beeldvorming
• Patiënten met een evalueerbare ziekte komen in aanmerking
• Alle patiënten moeten eerdere chemotherapie, gerichte therapie en grote operaties hebben ondergaan, >= 28 dagen voor deelname aan de studie; voor dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit, kan een wash-outperiode van 14 dagen acceptabel zijn, en vragen hierover kunnen worden besproken met de hoofdonderzoeker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van inschrijving
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 90 g/l (9,0 g/dl)
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF berekende creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (Cockcroft-Gault-formule) voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Patiënten met een abnormale leverfunctie komen in aanmerking en worden gegroepeerd volgens criteria; patiënten met actieve hemolyse moeten worden uitgesloten; er mag geen onderscheid worden gemaakt tussen leverdisfunctie door metastasen en leverdisfunctie door andere oorzaken; deze gegevens worden vastgelegd in het casusrapportformulier (CRF); registratie laboratoriumonderzoek wordt gebruikt om een ​​patiënt in te delen in een leverfunctiegroep; leverfunctietesten moeten binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de eerste therapie worden herhaald en kunnen ertoe leiden dat de groepstoewijzing van patiënten wordt gewijzigd als deze afwijkt van de resultaten van de registratietest

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van tazemetostat

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten
  • Vrouwelijke proefpersonen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een aanvullende barrièremethode voor anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren; bovendien moeten vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen zich aan het volgende houden:

    • Intra-uterien apparaat (IUD) (moet medische documentatie van spiraaltje bevatten)
    • Hormonaal anticonceptiemiddel (partner moet een stabiele dosis van hetzelfde hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken gedurende ten minste 4 weken voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend) EN een condoom (hormonale anticonceptiva moeten worden aangevuld met condooms)
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) =< 450 msec
• Indien beschikbaar, wordt archiefmateriaal (blok of minimaal 10 objectglaasjes) gevraagd voor moleculaire karakterisering, b.v. detectie van somatische mutaties en/of kandidaat-biomarkers van respons; dit is niet verplicht en gebrek aan beschikbaar weefsel zou geen uitsluitingscriterium zijn

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg zoals gedocumenteerd door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan, analyse van cerebrospinale vloeistof of neurologisch onderzoek; patiënten met primair multiform glioblastoom zijn uitgesloten
• Bestralingstherapie in de afgelopen 14 dagen; palliatieve bestraling naar een gelokaliseerd gebied zonder resterende toxiciteit vereist een wash-out van meer dan 7 dagen
• Klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen; patiënten die anticoagulantia gebruiken met laagmoleculaire heparine zijn toegestaan
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van tazemetostat
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tazemetostat

• Gelijktijdig onderzoeksmiddel of therapie tegen kanker

  • Let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen beperking van de naleving van de studievereisten
• Actief hepatitis B-virus (HBV; hepatitis B-oppervlakteantigeen [HepBsAG] positief [+ve] en IgM anti-hepatitis B-virus kernantilichaam [HBc]), of hepatitis C-virus (HCV; detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]) infectie; patiënten met chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als ze worden behandeld met niet-interagerende antiretrovirale (ARV) middelen of bereid zijn om ARV te stoppen voor het protocol
• Behandeling met sterke remmers of inductoren van CYP3A is verboden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat tot het einde van de studie
• Actieve gastro-intestinale aandoening met malabsorptiesyndroom of niet in staat om orale medicatie te slikken
• Elke aandoening of medisch probleem naast de onderliggende maligniteit en orgaandisfunctie waarvan de onderzoeker denkt dat het een onaanvaardbaar risico vormt
• Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad >= 3 (volgens CTCAE 5.0-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chr 7 abn) en multipele primaire neoplasmata (MPN) (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische tests en DNA-sequencing
• Heeft een voorgeschiedenis van T-acuut lymfoblastisch lymfoom (T-LBL)/T-acute lymfoblastische leukemie (ALL)