Tazemetostat nel trattamento di pazienti con tumori solidi metastatici o non resecabili o linfomi a cellule B con disfunzione epatica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere tumori solidi confermati istologicamente e/o citologicamente o linfoma a cellule B che sono metastatici o non resecabili e per i quali non esistono opzioni terapeutiche standard; i pazienti con carcinoma epatocellulare sono ammissibili senza diagnosi patologica se diagnosticati sulla base di analisi del sangue e imaging
• Saranno ammissibili i pazienti con malattia valutabile
• Tutti i pazienti devono aver completato qualsiasi precedente chemioterapia, terapia mirata e chirurgia maggiore, >= 28 giorni prima dell'ingresso nello studio; per la chemioterapia giornaliera o settimanale senza il potenziale di tossicità ritardata, può essere accettabile un periodo di sospensione di 14 giorni e le domande relative a questo possono essere discusse con il ricercatore principale dello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 5.0 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 90 g/L (9,0 g/dL)
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina calcolata >= 60 ml/min/1,73 m^2 (formula di Cockcroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti con funzionalità epatica anormale saranno eleggibili e saranno raggruppati in base a criteri; i pazienti con emolisi attiva devono essere esclusi; non deve essere fatta alcuna distinzione tra disfunzione epatica dovuta a metastasi e disfunzione epatica dovuta ad altre cause; tali dati verranno acquisiti nel case report form (CRF); le indagini di laboratorio di registrazione verranno utilizzate per assegnare un paziente a un gruppo di funzionalità epatica; i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti entro 24 ore prima dell'inizio della terapia iniziale e possono comportare l'alterazione dell'assegnazione del gruppo di pazienti se diversi dai risultati del test di registrazione

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 30 giorni dopo l'interruzione di tazemetostat

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • I soggetti di sesso femminile che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera aggiuntivo durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

  • Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo; inoltre, le partner femminili di soggetti maschi devono attenersi a quanto segue:

    • Dispositivo intrauterino (IUD) (deve fornire la documentazione medica dello IUD)
    • Contraccettivo ormonale (il partner deve assumere una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima di ricevere il farmaco in studio) E un preservativo (i contraccettivi ormonali devono essere integrati con preservativi)
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) =< 450 msec
• Ove disponibile, è richiesto tessuto d'archivio (blocco o minimo 10 vetrini) per la caratterizzazione molecolare, ad es. rilevamento di mutazioni somatiche e/o biomarcatori candidati di risposta; questo non è obbligatorio e la mancanza di tessuto disponibile non sarebbe un criterio di esclusione

Criteri di esclusione:

• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale come documentato da tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI), analisi del liquido cerebrospinale o esame neurologico; sono esclusi i pazienti con glioblastoma multiforme primitivo
• Radioterapia negli ultimi 14 giorni; le radiazioni palliative a un'area localizzata senza tossicità residua richiedono un washout superiore a 7 giorni
• Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica; sono ammessi i pazienti in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di tazemetostat
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tazemetostat

• Agente sperimentale concomitante o terapia antitumorale

  • Nota: il megestrolo [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV; antigene di superficie dell'epatite B [HepBsAG] positivo [+ve] e anticorpo IgM anti-virus dell'epatite B [HBc]) o virus dell'epatite C (HCV; acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]); sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita
• I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se trattati con agenti antiretrovirali (ARV) non interagenti o disposti a interrompere l'ARV per il protocollo
• Il trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A è vietato dai 14 giorni precedenti la prima dose di tazemetostat fino alla fine dello studio
• Malattia attiva del tratto gastrointestinale con sindrome da malassorbimento o incapacità di deglutire farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione o problema medico in aggiunta al tumore maligno sottostante e alla disfunzione d'organo che l'investigatore ritiene rappresenterebbe un rischio inaccettabile
• Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado >= 3 (secondo i criteri CTCAE 5.0) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS)
• Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, chr 7 abn) e neoplasie primarie multiple (MPN) (es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento del DNA
• Ha una precedente storia di linfoma linfoblastico T-acuto (T-LBL)/leucemia linfoblastica T-acuta (ALL)