Tazemetostat w leczeniu pacjentów z przerzutowymi lub nieoperacyjnymi guzami litymi lub chłoniakami B-komórkowymi z zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone guzy lite lub chłoniaka z komórek B, które są przerzutowe lub nieoperacyjne i dla których nie istnieją standardowe opcje leczenia; pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym kwalifikują się bez rozpoznania patologicznego, jeśli zdiagnozowano je na podstawie badań krwi i badań obrazowych
• Pacjenci z chorobą podlegającą ocenie będą kwalifikować się
• Wszyscy pacjenci muszą ukończyć jakąkolwiek wcześniejszą chemioterapię, terapię celowaną i poważną operację >= 28 dni przed włączeniem do badania; w przypadku codziennej lub cotygodniowej chemioterapii bez potencjalnej opóźnionej toksyczności okres wymywania wynoszący 14 dni może być akceptowalny, a kwestie z tym związane można omówić z głównym badaczem badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie wcześniejsze objawy toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień 5.0 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 5.0 =< 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie włączenia
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 90 g/l (9,0 g/dl)
• Kreatynina w granicach normy LUB obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 (wzór Cockcrofta-Gaulta) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby będą kwalifikować się i zostaną pogrupowani zgodnie z kryteriami; należy wykluczyć pacjentów z aktywną hemolizą; nie należy dokonywać rozróżnienia między dysfunkcją wątroby spowodowaną przerzutami a dysfunkcją wątroby spowodowaną innymi przyczynami; dane te zostaną zapisane w formularzu opisu przypadku (CRF); rejestracyjne badania laboratoryjne zostaną wykorzystane do przypisania pacjenta do grupy czynnościowej wątroby; badania czynnościowe wątroby należy powtórzyć w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem terapii początkowej i mogą one skutkować zmianą przydziału pacjentów do grupy, jeśli różnią się od wyników badań rejestracyjnych

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 30 dni po odstawieniu tazemetostatu

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest w okresie postmenarchicznym, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica)
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
  • Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 30 dni po jego zakończeniu
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

  • W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie; ponadto partnerki osobników płci męskiej powinny przestrzegać następujących zasad:

    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) (musi dostarczyć dokumentację medyczną wkładki)
    • Hormonalny środek antykoncepcyjny (partnerka musi przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed otrzymaniem badanego leku) ORAZ prezerwatywa (hormonalne środki antykoncepcyjne muszą być uzupełnione prezerwatywami)
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta; okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Ma odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Jeśli to możliwe, wymagana jest tkanka archiwalna (blok lub minimum 10 szkiełek) do charakterystyki molekularnej, np. wykrywanie mutacji somatycznych i/lub potencjalnych biomarkerów odpowiedzi; nie jest to obowiązkowe, a brak dostępnej tkanki nie stanowi kryterium wykluczenia

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, udokumentowane tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI), analizą płynu mózgowo-rdzeniowego lub badaniem neurologicznym; wykluczeni są pacjenci z pierwotnym glejakiem wielopostaciowym
• Radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni; radioterapia paliatywna na określony obszar bez resztkowej toksyczności wymaga wymywania przez ponad 7 dni
• Klinicznie istotna skaza krwotoczna lub koagulopatia, w tym znane zaburzenia czynności płytek krwi; dopuszcza się pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo heparyną drobnocząsteczkową
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników tazemetostatu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tazemetostatu

• Jednoczesny środek badany lub terapia przeciwnowotworowa

  • Uwaga: megestrol [Megace] stosowany jako środek pobudzający apetyt jest dozwolony
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszelkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, klinicznie istotna skaza krwotoczna lub koagulopatia, w tym znane zaburzenia czynności płytek krwi, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów
• Zakażenie aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV; obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HepBsAG] [+ve] i IgM przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBc]) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV; wykrywalny kwas rybonukleinowy [RNA] HCV); kwalifikują się pacjenci z przewlekłym lub wyleczonym zakażeniem HBV i HCV
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli są leczeni niewchodzącymi w interakcje lekami przeciwretrowirusowymi (ARV) lub chcą przerwać ARV w ramach protokołu
• Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A jest zabronione od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu do końca badania
• Czynna choroba przewodu pokarmowego z zespołem złego wchłaniania lub niezdolnością do połykania leków doustnych
• Dowolny stan lub problem medyczny oprócz podstawowej choroby nowotworowej i dysfunkcji narządu, który według badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko
• Ma małopłytkowość, neutropenię lub niedokrwistość stopnia >= 3 (zgodnie z kryteriami CTCAE 5.0) lub jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Ma nieprawidłowości, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. del 5q, chr 7 abn) i mnogie pierwotne nowotwory (MPN) (np. JAK2 V617F) obserwowane w testach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu DNA
• Ma wcześniejszą historię chłoniaka limfoblastycznego ostrego T (T-LBL) / ostrej białaczki limfoblastycznej T (ALL)