Parkinson-kór és DBS: Kognitív hatások a GBA-mutációhordozókban

A Parkinson-kór (PD) egy neurodegeneratív betegség, amely legalább 1 millió embert érint az Egyesült Államokban. Évente 9000 PD-betegnek mély agystimulátort (DBS) helyeznek a subthalamicus magba (STN-DBS), amely a leggyakrabban használt bazális ganglion célpont. A motoros javulás ellenére a betegek akár 50%-ának kognitív károsodása van a DBS után. A kognitív károsodás a mortalitás 2-3-szoros növekedésével, a demenciába való progresszióval és az ápolási otthoni elhelyezéssel jár. Jelenleg a DBS után kognitív károsodásban szenvedő alanyok nem azonosíthatók a műtét előtt, és a DBS kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatása nem teljesen ismert. A PD betegek egy speciális csoportja, akik a glükocerebrozidáz (GBA) gén mutációit hordozzák, különösen nagy kockázatnak vannak kitéve a kognitív károsodás szempontjából. A PD-GBA mutációhordozók működési zavarai a glükocerebrozidáz (GCase) enzim működésében, ami a Lewy-testek gyorsabb felhalmozódását és terjedését eredményezi, mint a nem mutációt nem tartalmazó hordozók. Klinikailag a PD-GBA mutációhordozók: (1) a vizuális memória hiánya a magasabb Lewy-test terhelés miatt a hippokampuszban és a mediális temporális régiókban, és (2) a diffúz kortikális Lewy-test patológiája miatt másodlagos demenciába való gyorsabb progresszió. A DBS-ben szenvedő PD alanyok körülbelül 10-17%-a hordoz GBA-mutációt, ami azt jelzi, hogy a DBS-populáció jelentős része érzékeny lehet a kognitív problémákra. Fontos, hogy az STN-DBS maga is ronthatja a megismerést a striato-anterior cingulate cortex áramkör modulációja révén, ami impulzivitást és több hibát eredményez, amikor olyan feladatokkal szembesülnek, amelyek végrehajtó funkciókon alapulnak. Ezért a központi hipotézis az, hogy a PD-GBA mutációt hordozók nagyobb globális kognitív hanyatlást mutatnak az STN-DBS után, mint a PD-GBA mutációt hordozók STN-DBS nélkül, és összehasonlítva a nem mutációt hordozó STN-DBS-sel és anélkül. Ez egy kritikus kutatási terület, mert ha összefüggést észlelnek a GBA és az STN-DBS között, a klinikusok genetikai teszteléssel azonosítani tudják azokat az alanyokat, akiknél fennáll a kognitív diszfunkció romlása, és megelőzhetik a károkat az alábbiakkal: (1) javasolják a PD-GBA mutációt. a hordozók kerülik az STN-DBS-t, vagy (2) olyan alternatív DBS-célpontot fontolgassanak, mint például a globus pallidus interna (GPi), amelynek kevésbé lehetnek kognitív mellékhatásai. A következő célokat javasoljuk: 1. cél: A globális kognitív funkció longitudinális változásainak meghatározása PD-GBA mutációt hordozó és nem mutációt hordozó STN-DBS-sel és anélkül; 2. cél: A kognitív diszfunkció specifikus mintázata PD-GBA mutációt hordozó és nem mutációt hordozó STN-DBS-sel és anélkül; 3. cél: Határozza meg a DBS eltérő hatását a kognitív funkciókra ON-stimulációs állapotban és OFF-stimulációs állapotban, összehasonlítva a PD-GBA mutációt és a nem mutációt hordozó hordozókat.