Parkinson-Krankheit und DBS: Kognitive Effekte bei GBA-Mutationsträgern

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, von der mindestens 1 Million Menschen in den USA betroffen sind. Jedes Jahr unterziehen sich 9.000 Parkinson-Patienten einer Platzierung eines Tiefenhirnstimulators (DBS) im subthalamischen Kern (STN-DBS), dem am häufigsten verwendeten Basalganglienziel. Trotz motorischer Verbesserung haben bis zu 50 % der Patienten nach DBS eine kognitive Beeinträchtigung. Kognitive Beeinträchtigung ist mit einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Sterblichkeit, dem Fortschreiten der Demenz und der Unterbringung in einem Pflegeheim verbunden. Gegenwärtig können Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung nach DBS präoperativ nicht identifiziert werden, und die Auswirkungen von DBS auf die kognitive Funktion sind noch nicht vollständig geklärt. Eine bestimmte Gruppe von Parkinson-Patienten, Träger von Mutationen im Glucocerebrosidase (GBA)-Gen, sind einem besonders hohen Risiko für kognitive Beeinträchtigungen ausgesetzt. PD-GBA-Mutationsträger haben eine Dysfunktion des Enzyms Glucocerebrosidase (GCase), was zu einer schnelleren Akkumulation und Ausbreitung von Lewy-Körperchen im Vergleich zu Nicht-Mutationsträgern führt. Klinisch haben PD-GBA-Mutationsträger: (1) Defizite im visuellen Gedächtnis aufgrund einer höheren Lewy-Körper-Belastung in hippocampalen und medialen Temporalregionen und (2) schnellere Progression zu Demenz als Folge einer diffusen kortikalen Lewy-Körper-Pathologie. Etwa 10–17 % der Parkinson-Patienten mit DBS tragen GBA-Mutationen, was darauf hindeutet, dass ein erheblicher Teil der DBS-Population anfällig für kognitive Probleme sein kann. Wichtig ist, dass STN-DBS selbst die Wahrnehmung durch Modulation des Striato-Anterior-Cingulum-Kortex-Schaltkreises beeinträchtigen kann, was zu Impulsivität und mehr Fehlern führt, wenn es um Aufgaben geht, die auf exekutiven Funktionen beruhen. Daher ist die zentrale Hypothese, dass PD-GBA-Mutationsträger einen größeren globalen kognitiven Rückgang nach STN-THS im Vergleich zu PD-GBA-Mutationsträgern ohne STN-THS und im Vergleich zu Nicht-Mutationsträgern mit und ohne STN-THS aufweisen. Dies ist ein kritischer Forschungsbereich, denn wenn ein Zusammenhang zwischen GBA und STN-DBS festgestellt wird, können Kliniker durch Gentests Personen mit einem Risiko für eine Verschlechterung der kognitiven Dysfunktion identifizieren und Schäden verhindern, indem sie: (1) eine PD-GBA-Mutation empfehlen Träger STN-DBS vermeiden oder (2) ein alternatives DBS-Ziel wie den Globus pallidus interna (GPi) in Betracht ziehen, das möglicherweise weniger kognitive Nebenwirkungen hat. Folgende Ziele werden vorgeschlagen: Ziel 1: Bestimmung der longitudinalen Veränderungen der globalen kognitiven Funktion bei PD-GBA-Mutationsträgern und Nicht-Mutationsträgern mit und ohne STN-DBS; Ziel 2: Bestimmung des spezifischen Musters der kognitiven Dysfunktion bei PD-GBA-Mutationsträgern und Nicht-Mutationsträgern mit und ohne STN-DBS; Ziel 3: Bestimmung der unterschiedlichen Wirkungen von DBS auf die kognitive Funktion im ON-Stimulationszustand vs. OFF-Stimulationszustand, Vergleich von PD-GBA-Mutations- und Nicht-Mutationsträgern.