Malattia di Parkinson e DBS: effetti cognitivi nei portatori di mutazione GBA

La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurodegenerativa che colpisce almeno 1 milione di persone negli Stati Uniti. Ogni anno, 9.000 pazienti con PD vengono sottoposti a posizionamento di stimolatori cerebrali profondi (DBS) nel nucleo subtalamico (STN-DBS), il bersaglio dei gangli della base più comunemente utilizzato. Nonostante il miglioramento motorio, fino al 50% dei pazienti ha un deterioramento cognitivo dopo DBS. Il deterioramento cognitivo è associato a un aumento di 2-3 volte della mortalità, della progressione verso la demenza e del collocamento in casa di cura. Al momento, i soggetti con decadimento cognitivo dopo DBS non possono essere identificati prima dell'intervento e gli effetti della DBS sulla funzione cognitiva non sono completamente compresi. Un gruppo specifico di pazienti PD, portatori di mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi (GBA), sono particolarmente a rischio di deterioramento cognitivo. I portatori della mutazione PD-GBA hanno una disfunzione dell'enzima glucocerebrosidasi (GCase), con conseguente accumulo e diffusione più rapidi dei corpi di Lewy rispetto ai portatori non mutati. Clinicamente, i portatori della mutazione PD-GBA hanno: (1) deficit nella memoria visiva a causa di un carico di corpi di Lewy più elevato nelle regioni temporali dell'ippocampo e mediale e (2) progressione più rapida verso la demenza secondaria alla patologia a corpi di Lewy corticale diffusa. Circa il 10-17% dei soggetti PD con DBS porta mutazioni GBA, indicando che una parte sostanziale della popolazione DBS può essere suscettibile a problemi cognitivi. È importante sottolineare che la stessa STN-DBS può compromettere la cognizione attraverso la modulazione del circuito della corteccia cingolata striato-anteriore, con conseguente impulsività e più errori di fronte a compiti che si basano su funzioni esecutive. Pertanto, l'ipotesi centrale è che i portatori di mutazione PD-GBA abbiano un declino cognitivo globale maggiore dopo STN-DBS rispetto ai portatori di mutazione PD-GBA senza STN-DBS e rispetto ai portatori non mutanti con e senza STN-DBS. Questa è un'area critica della ricerca perché se viene rilevata un'associazione tra GBA e STN-DBS, i medici saranno in grado di identificare i soggetti a rischio di peggioramento della disfunzione cognitiva attraverso test genetici e prevenire il danno: (1) raccomandando che la mutazione PD-GBA i portatori evitano STN-DBS, o (2) considerando un bersaglio DBS alternativo come il globus pallidus interna (GPi) che può avere meno effetti collaterali cognitivi. Si propongono i seguenti obiettivi: Obiettivo 1: determinare i cambiamenti longitudinali nella funzione cognitiva globale nei portatori di mutazione PD-GBA e nei portatori non mutati con e senza STN-DBS; Obiettivo 2: Determinare il pattern specifico della disfunzione cognitiva nei portatori di mutazione PD-GBA e nei portatori non mutati con e senza STN-DBS; Obiettivo 3: Determinare gli effetti differenziali della DBS sulla funzione cognitiva nello stato di stimolazione ON rispetto allo stato di stimolazione OFF, confrontando i portatori mutati e non mutati di PD-GBA.